王諾金，張楠，鄧大同，唐松濤，章秋

本文要點：

目前，以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)的垂體轉(zhuǎn)移性腫瘤（PM）缺乏詳盡的總結(jié)，本文對國內(nèi)外的各類惡性腫瘤垂體轉(zhuǎn)移引起尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)的病例進(jìn)行了詳實、完整的回顧性分析，總結(jié)并探討惡性腫瘤垂體轉(zhuǎn)移的臨床特征，旨在提高醫(yī)生對PM與尿崩癥關(guān)系的認(rèn)識，避免誤診與漏診。但本研究為病例分析研究，實際診治患者例數(shù)過少，需要進(jìn)一步積累臨床經(jīng)驗進(jìn)而研究總結(jié)。

垂體轉(zhuǎn)移性腫瘤（PM）指惡性腫瘤轉(zhuǎn)移至垂體區(qū)域，其發(fā)病率低。顱外腫瘤的垂體轉(zhuǎn)移率為1.0%～1.5%［1］，在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤中PM占0.87%，且腫瘤患者尸檢結(jié)果顯示垂體轉(zhuǎn)移率為1.9%［2］。僅7% PM患者有相應(yīng)癥狀，其中尿崩癥和/或動眼神經(jīng)麻痹最為常見［3］。臨床上以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)的PM患者時有報道，但多以個案報道或小樣本研究為主。本研究回顧性分析以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)的42例PM患者的臨床資料，以期提高臨床醫(yī)生對中樞性尿崩癥（CDI）與PM關(guān)系的認(rèn)識和診治水平。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2016年11月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的1例PM患者為研究對象，該患者既往無腫瘤病史，以多尿、煩渴起病，發(fā)病過程中僅有尿崩癥表現(xiàn)。經(jīng)實驗室檢查及影像學(xué)診斷判定其尿崩癥是由肺癌垂體轉(zhuǎn)移所引起，詳細(xì)臨床資料如下。

患者，男，54歲，因“多尿、煩渴1個月”于2016-11-30入院，多喜飲涼水，每天尿量約10 L；查體：體溫36.6 ℃，脈搏97次/min、呼吸20次/min、血壓126/72 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa ）；營養(yǎng)良好，意識清晰，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，口唇無發(fā)紺，心肺腹查體未見異常，無杵狀指，雙下肢無水腫，視野正常。胸部正位X線檢查示雙肺內(nèi)未見實質(zhì)性病變，尿常規(guī)示尿比重1.005（參考范圍1.015～1.025）；血生化示血鈉134.1 mmol/L（參考范圍135.0～145.0 mmol/L），余項正常；肝腎功能正常；甲狀腺功能正常；性激素六項示泌乳素37.71 ng/ml（參考范圍2.10～17.70 ng/ml），余項正常。2016-12-01禁水-加壓素試驗結(jié)果為陽性，符合CDI診斷，隨后予以口服去氨加壓素片治療，當(dāng)日患者多尿、煩渴癥狀好轉(zhuǎn)。2016-12-02肝膽胰脾泌尿系彩超示肝臟彌漫性病變，肝右葉稍高回聲灶；腹部CT檢查示肝臟多發(fā)占位、左肺下葉占位；顱腦、垂體MRI平掃+增強(qiáng)檢查示垂體后部及垂體柄異常信號（見圖1），考慮PM；予以完善生長激素（GH）及皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）晝夜節(jié)律檢查，增加癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原（CYFRA21-1）檢查。2016-12-04 GH及皮質(zhì)醇、ACTH晝夜節(jié)律正常，CEA 4.28 ng/ml（參考范圍＜5.00 ng/ml），NSE 42.76 ng/ml（參考范圍 ＜16.30 ng/ml），CYFRA21-1 4.54 ng/ml（參考范圍＜3.30 ng/ml），結(jié)合肺癌三項（CEA、NSE、CYFRA21-1）結(jié)果，考慮肺癌垂體轉(zhuǎn)移肝多發(fā)轉(zhuǎn)移可能性大，請腫瘤科會診。2016-12-05 腫瘤科會診建議完善胸、腹部CT+增強(qiáng)檢查，并聯(lián)系行肺、肝穿刺檢查明確病理診斷，患者拒行穿刺活檢；內(nèi)分泌科治療上仍繼續(xù)予以去氨加壓素口服，記錄24 h尿量。2016-12-07前1日液體入量3 400 ml、尿量3 200 ml，患者尿量仍較多，但已無明顯煩渴、多飲癥狀；當(dāng)日胸、腹部CT檢查示左肺下葉占位，雙肺下葉少許纖維化灶，肝臟多發(fā)占位，考慮肺癌伴雙肺內(nèi)、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移；針對患者肺部原發(fā)病再次請腫瘤科會診。2016-12-08 腫瘤科會診意見為：結(jié)合病史，考慮診斷為小細(xì)胞肺癌伴垂體轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移，建議轉(zhuǎn)入腫瘤科進(jìn)一步治療；患者家屬拒絕進(jìn)一步治療，鑒于患者排尿、飲水次數(shù)得以控制，本科治療已完善，溝通病情后，予以帶藥出院。其后本科進(jìn)行電話隨訪，患者病情惡化迅速，于發(fā)病3個月后死亡。

圖1 PM典型病例垂體MRI改變Figure 1 Typical changes in pituitary gland of PM patients identified by sellar MRI

1.2 文獻(xiàn)檢索 利用PubMed、ISI Web of Knowledge、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時間限定為1990年1月—2017年10月，以“pituitar*/hypophys*”“metasta*”“diabetes insipidus”“垂體”“轉(zhuǎn)移”“尿崩癥”為關(guān)鍵詞，對國內(nèi)外有關(guān)惡性腫瘤垂體轉(zhuǎn)移引起尿崩癥的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，范圍僅限于中英文。

1.3 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者既往無腫瘤病史，以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)或就診原因。（2）病理學(xué)檢查結(jié)果為惡性腫瘤；未行病理學(xué)檢查，但臨床表現(xiàn)和/或?qū)嶒炇?、影像學(xué)檢查提示為惡性腫瘤。（3）臨床資料詳盡：必須包含患者一般情況、鞍區(qū)磁共振成像檢查和/或血生化、腺垂體激素、病理學(xué)檢查、治療措施及病情轉(zhuǎn)歸等。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)病例。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以（）或中位數(shù)表示；中位生存時間的計算采用Kaplan-Meier法，并繪制生存曲線，計算累積生存率。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 報道以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)病例的文獻(xiàn)有31篇［1，4-33］，其中PM患者41例，結(jié)合本院收治的1例以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌伴垂體轉(zhuǎn)移病例，共42例患者。

2.2 一般資料 42例患者中男24例、女18例；年齡11～78歲，平均年齡（56.6±12.7）歲；原發(fā)病：肺癌31例、淋巴瘤3例、白血病1例、腎癌1例、肝癌1例、胰島細(xì)胞瘤1例、神經(jīng)母細(xì)胞瘤1例、甲狀腺癌1例、乳腺癌1例、未分化腺癌1例?；颊呔阅虮腊Y為首發(fā)表現(xiàn)，就診過程中證實或高度提示惡性腫瘤垂體轉(zhuǎn)移。

2.3 臨床表現(xiàn) 以P1～P42代表42例患者，11例僅表現(xiàn)為多尿、煩渴，其余患者臨床表現(xiàn)見表1。肺癌患者中，3例（P2、P14、P24）出現(xiàn)呼吸道癥狀，1例（P16）伴隨顱內(nèi)壓增高；胰島細(xì)胞瘤患者（P38）原發(fā)部位異位分泌生長激素釋放激素，表現(xiàn)為肢端肥大；9例患者體質(zhì)量下降。42例患者發(fā)生尿崩癥到確認(rèn)原發(fā)病灶時間為2周～1年，中位時間為2.0個月。

2.4 輔助檢查 病理學(xué)檢查確診41例患者的原發(fā)惡性腫瘤（見表1）；P1拒行經(jīng)皮穿刺肺活檢，其胸部CT結(jié)合血清腫瘤標(biāo)志物檢查，考慮診斷為小細(xì)胞肺癌。腫瘤轉(zhuǎn)移部位通過病理學(xué)檢查、顱腦MRI及胸/腹部CT、骨掃描和其他影像學(xué)資料判定，29例患者存在2個以上部位腫瘤轉(zhuǎn)移（見表1）。26例肺癌患者胸部CT檢查結(jié)果顯示僅1例（P15）未見異常，經(jīng)開顱病理檢查證實P15為小細(xì)胞肺癌垂體轉(zhuǎn)移；21例肺癌患者胸部X線檢查結(jié)果顯示9例未見異常。41例患者有明確的鞍區(qū)占位，P19下丘腦-垂體區(qū)域MRI未見異常（見表1），12例患者復(fù)查鞍區(qū)腫物顯示其在短期內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行性增大。結(jié)合多尿、煩渴癥狀與禁水-加壓素試驗結(jié)果，41例患者診斷為PM；P19禁水-加壓素試驗為陽性，后發(fā)現(xiàn)肺癌多處轉(zhuǎn)移，予垂體放療后多尿、煩渴癥狀好轉(zhuǎn)，考慮其CDI是原發(fā)灶轉(zhuǎn)移所致。

實驗室檢查結(jié)果顯示26例患者存在腺垂體激素分泌不足，其中21例促甲狀腺激素（TSH）降低，15例黃體生成素（LH）降低，15例泌乳素（PRL）增高，3例ACTH增高，1例GH增高（見表1）。42例患者中11例存在電解質(zhì)紊亂，其中高鈉血癥4例、低鈉血癥4例、高鈉合并低鉀血癥2例、低鉀血癥1例。

2.5 治療及預(yù)后 42例患者中，38例接受不同的治療方案，4例放棄治療（見表1）?；颊咧委熎陂g，8例復(fù)查MRI顯示垂體腫瘤增大，2例死亡?；颊咧委熀?，18例尿量減少，11例頭痛緩解，10例電解質(zhì)紊亂得到糾正，6例視力改善，6例垂體占位縮小。

隨訪40例患者，隨訪時間為1～36個月，其中28例死亡、12例存活。42例患者中位生存時間為6.0個月，患者1年、3年累積生存率為22.1%、17.7%，患者生存曲線見圖2。

圖2 42例PM患者生存曲線Figure 2 Survival curve of 42 PM patients

3 討論

PM是中老年系統(tǒng)性惡性腫瘤少見的并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)多種多樣，如激素分泌過多引起相應(yīng)癥候群；因腫瘤壓迫正常垂體而使激素分泌減少；腫瘤直徑＞1 cm可侵犯鞍膈導(dǎo)致頭痛；瘤體向前上方發(fā)展可推壓視神經(jīng)交叉出現(xiàn)視力減退、視野缺損；瘤體向上發(fā)展可影響下丘腦而導(dǎo)致尿崩癥、睡眠異常、食欲亢進(jìn)或減退、性腺功能減退；瘤體向側(cè)方發(fā)展則可侵入海綿竇，壓迫第3、4、6顱神經(jīng)引起眼瞼下垂、眼外肌麻痹和復(fù)視；瘤內(nèi)出血（稱為垂體卒中），引起昏睡、昏迷、顱內(nèi)壓增高［34］。

PM發(fā)病率低，僅1.0%～1.5%顱外腫瘤發(fā)生垂體轉(zhuǎn)移［1］。近年來，隨著MRI應(yīng)用廣泛和醫(yī)生更加注重CDI病因診斷，臨床報道PM病例逐年增加。PM患者中，女性以乳腺癌多見，男性以肺癌多見，兒童以生殖細(xì)胞腫瘤多見，其他原發(fā)病灶包括：消化道、甲狀腺、腎臟及血液系統(tǒng)等，絕大多數(shù)惡性腫瘤均可累及垂體［35］。目前PM發(fā)生機(jī)制與轉(zhuǎn)移途徑尚未明確，但腫瘤轉(zhuǎn)移至垂體至少存在4條路徑：（1）通過血行轉(zhuǎn)移至

鞍膈或垂體實質(zhì)；（2）轉(zhuǎn)移至下丘腦或垂體并隨后種植于前后葉；（3）腫瘤首先轉(zhuǎn)移至斜坡、蝶鞍、海綿竇然后播散到垂體；（4）經(jīng)顱底直接侵襲轉(zhuǎn)移［35］。國外一項201例PM患者的臨床研究顯示，50.7%神經(jīng)垂體受累，15.4%腺垂體受累，33.8%全垂體受累［36］。究其原因，腺垂體由垂體門脈系統(tǒng)及起源于神經(jīng)垂體的漏斗干下動脈供血，而垂體下動脈直接供血于神經(jīng)垂體。因此腫瘤經(jīng)血行轉(zhuǎn)移易播散至神經(jīng)垂體，后葉病變可直接浸潤累及前葉。

表1 42例PM患者臨床資料Table 1 Clinical data of 42 PM patients

（續(xù)表1）

上述垂體血供方式導(dǎo)致PM常侵犯神經(jīng)垂體影響抗利尿激素釋放，引起CDI且多以CDI為首發(fā)表現(xiàn)。CDI是一種少見的神經(jīng)垂體疾病，嚴(yán)重影響機(jī)體水代謝，可造成脫水、電解質(zhì)紊亂，甚至危及生命。約半數(shù)CDI為神經(jīng)垂體及附近部位腫瘤引起［37］。非腫瘤病因的CDI經(jīng)去氨加壓素替代治療可控制多尿、煩渴癥狀；但腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤繼發(fā)的CDI，如不及早進(jìn)行病因治療，可危及生命［4］。研究顯示垂體轉(zhuǎn)移的CDI發(fā)生率為42.34%，是PM最常見癥狀［2］。國外研究指出乳腺癌是PM最常見的原發(fā)?。?5］，但乳腺癌垂體轉(zhuǎn)移致CDI卻鮮有報道，可能是以下原因造成的：（1）乳腺癌似乎對腺垂體有更高的親和力，前葉高泌乳素環(huán)境有利于乳腺癌細(xì)胞增殖，且腺垂體激素缺乏癥狀不易被發(fā)現(xiàn)［36］；（2）早期乳腺癌診治技術(shù)相對成熟，尤其是芳香化酶抑制劑的臨床應(yīng)用，顯著降低遠(yuǎn)端垂體轉(zhuǎn)移可能；（3）人種差異可能會影響乳腺癌垂體轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)［38］。臨床上也有PM患者表現(xiàn)出一過性CDI，其原因可能是：（1）神經(jīng)垂體纖維組織再生；（2）腫瘤蔓延前葉而出現(xiàn)全垂體功能減退，而低皮質(zhì)醇水平與ACTH缺乏可掩蓋CDI癥狀［12］。

本研究結(jié)果顯示，26例患者存在不同程度的腺垂體激素分泌不足，其中10例僅有激素水平下降，而無乏力、食欲不振、淡漠、怕冷等腺垂體功能低下的臨床表現(xiàn)。另有15例PRL增高，3例ACTH增高，1例GH增高，原因如下：（1）瘤體壓迫垂體柄和垂體門脈血供而使PRL增高；（2）胰島細(xì)胞瘤、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤等原發(fā)腫瘤本身具有內(nèi)分泌功能。對PM可疑患者，腺垂體激素試驗應(yīng)納入常規(guī)檢查，目的在于早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防垂體危象。另外，血電解質(zhì)檢查也不容忽視。尿崩癥嚴(yán)重影響人體內(nèi)水代謝，造成高滲性失水，引起高鈉血癥。而出現(xiàn)尿崩癥的PM患者還可發(fā)生低鈉血癥，其原因可能是：（1）高滲失水后補(bǔ)充水分過多，引起稀釋性低鈉血癥；（2）伴腺垂體功能減退，垂體-腎上腺軸功能失調(diào)，造成低滲性失水，引起缺鈉性低鈉血癥。本研究結(jié)果顯示，3例患者存在低鉀血癥，其病因可能為異源性ACTH綜合征引起腎臟失鉀。

確診PM須行病理檢查，目前垂體病理檢查主要采用兩種方法，即鼻內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶垂體活檢與開顱病理檢查，前者操作難度大，可由于取材部位不準(zhǔn)確而致誤診。并且轉(zhuǎn)移瘤血供豐富，鼻內(nèi)鏡下經(jīng)鼻蝶垂體活檢或致出血甚至垂體卒中［39］，而只有達(dá)到手術(shù)指征時，才能對患者開顱進(jìn)行病理檢查。因此，臨床醫(yī)生多采用排除性診斷方法，而患者臨床表現(xiàn)及鞍區(qū)影像學(xué)改變通常是診斷PM的重要依據(jù)。

PM影像學(xué)檢查存在一些特殊表現(xiàn)，其主要特點有［40］：（1）多位于神經(jīng)垂體和/或垂體柄，可單發(fā)或伴顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移；（2）CT檢查常顯示鞍區(qū)等密度或稍高密度占位影，增強(qiáng)掃描后呈均勻或不均勻強(qiáng)化；（3）MRI檢查常顯示腫物騎跨鞍膈，向鞍內(nèi)和鞍上生長，形似啞鈴（見圖1A、C），垂體柄增粗，T1加權(quán)成像（T1WI）示神經(jīng)垂體高信號減少或消失（見圖1A）；腺垂體受累時，可見殘存組織，多不對稱，累及周圍結(jié)構(gòu)（見圖1B），常浸潤漏斗隱窩，破壞不均，增強(qiáng)掃描靜脈期強(qiáng)化程度下降。如條件允許，可考慮行核醫(yī)學(xué)檢查。對于各類惡性腫瘤垂體轉(zhuǎn)移，正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（PET-CT）具有重要的診斷價值，可協(xié)助判斷原發(fā)腫瘤的性質(zhì)、部位、垂體占位與原發(fā)腫瘤的關(guān)系，即垂體占位與遠(yuǎn)處腫瘤無關(guān)或是由腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致垂體占位。對于影像學(xué)檢查初診陰性患者，亦要保持警覺，密切隨訪。

由于PM患者垂體柄與神經(jīng)垂體經(jīng)常受累，因此臨床上需與以下疾病鑒別：（1）淋巴細(xì)胞性垂體炎：該病多發(fā)于妊娠后期或產(chǎn)后女性，常表現(xiàn)為頭痛急性發(fā)作，MRI顯示彌漫性、對稱性垂體增大，向鞍上呈“舌狀”延伸，平掃示等信號或低信號，增強(qiáng)呈均勻強(qiáng)化，有自發(fā)緩解傾向，免疫抑制或激素治療有效［41］；（2）垂體腺瘤：年輕女性多見，常無尿崩癥，多出現(xiàn)泌乳素增高癥狀，MRI顯示垂體上緣膨出，腺瘤多生長在垂體一側(cè)，可伴垂體柄偏移，事實上僅1%足夠大的垂體腺瘤累及垂體柄和/或引起CDI，最常見的垂體腺瘤是泌乳素瘤，多巴胺受體激動劑有顯著療效［42］。PM患者多＞50歲，可查出原發(fā)病灶，但仍有13% PM來源不明［2］，瘤體呈破壞性生長，相同大小轉(zhuǎn)移瘤較垂體炎、腺瘤癥狀更嚴(yán)重，且病情進(jìn)展迅猛，短期內(nèi)可突破鞍膈。PM患者全身狀況差，常伴乏力、食欲不振，早期出現(xiàn)CDI是鑒別PM與垂體腺瘤的最重要依據(jù)。且研究認(rèn)為，顱神經(jīng)損傷致眼球運(yùn)動異常和/或CDI是PM的獨立預(yù)測指標(biāo)［43］。

一般而言，顱外腫瘤發(fā)生垂體轉(zhuǎn)移時，已在體內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移［44］，本研究結(jié)果顯示，29例PM患者已確認(rèn)存在2個以上部位轉(zhuǎn)移。由于患者就診時絕大多數(shù)處于晚期，各種治療措施的目的在于改善癥狀和提高生存質(zhì)量，其包括腫瘤切除手術(shù)、全身化療、垂體放射治療、視交叉減壓手術(shù)與鞘內(nèi)注射［12］。此外，對有CDI表現(xiàn)的PM患者輔以激素替代治療有助于減少尿量，提高生活質(zhì)量。

對于PM患者是否應(yīng)采取積極治療仍存在爭議，有研究表示PM生存期取決于原發(fā)癌灶情況，其中位生存時間為6～7個月，是否手術(shù)治療對預(yù)后的影響無差異［36］；也有研究認(rèn)為盡管PM預(yù)后較差，但及早行放療或垂體手術(shù)可改善癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存時間［45］。本研究結(jié)果顯示，42例PM患者中位生存時間為6.0個月，與相關(guān)研究較一致［36］。本研究31例患者接受過手術(shù)、放療、化療、γ刀等綜合治療，病情曾暫時緩解，垂體占位縮小、尿崩癥減輕，但最終預(yù)后差，多數(shù)患者因腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移而死于全身衰竭。由于本研究納入例數(shù)有限，難以比較不同治療方案對PM預(yù)后的影響，今后將進(jìn)一步增加臨床樣本量及納入后續(xù)發(fā)表的文獻(xiàn)以完善該研究。

綜上所述，PM是一種少見且預(yù)后較差的腫瘤相關(guān)并發(fā)癥，尿崩癥可作為PM患者的首發(fā)表現(xiàn)，甚至唯一癥狀。在診治CDI或癌癥時，醫(yī)生除關(guān)注引起主要癥狀的局部病變外，還應(yīng)考慮全身系統(tǒng)性疾病的影響，特別是以CDI為首發(fā)表現(xiàn)的中老年患者，查出垂體占位時，如伴有其他部位病灶，應(yīng)考慮垂體病變是否與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)。

作者貢獻(xiàn)：王諾金負(fù)責(zé)收集病例資料、整理數(shù)據(jù)，撰寫論文；張楠、唐松濤負(fù)責(zé)收治患者；鄧大同負(fù)責(zé)分析影像資料；章秋負(fù)責(zé)選題和設(shè)計，文章審閱和修改。

本文無利益沖突。

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