李思吟

綿陽市中心醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科(綿陽 621000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種特異性自身免疫性疾病，其病變特點(diǎn)為對(duì)稱性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎，臨床上患者主要表現(xiàn)為持續(xù)性滑膜炎及系統(tǒng)性炎癥等[1]。老年女性為RA多發(fā)人群[2]，若不及時(shí)有效控制可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，還可伴發(fā)心血管疾病及其他嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至殘疾，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?？癸L(fēng)濕藥物使用是RA治療的關(guān)鍵，藥物可抑制炎癥，改善關(guān)節(jié)功能[3]。甲氨蝶呤作為傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物，雖取得一定治療效果，但對(duì)于中重度RA療效欠佳。研究[2]表明，甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療活動(dòng)性RA效果較好。艾拉莫德作為一種新型抗風(fēng)濕藥物，可有效抑制疾病活動(dòng)，且能保護(hù)骨代謝。近年，研究[4]證實(shí)艾拉莫德可促進(jìn)骨細(xì)胞分化，抑制破骨細(xì)胞分化，改善疾病。本研究旨在觀察艾拉莫德治療中重度RA的療效及對(duì)骨代謝的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2014年3月至2016年12月于綿陽市中心醫(yī)院就診的87例中重度AR患者為研究對(duì)象。RA診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，關(guān)節(jié)及周圍晨僵時(shí)間≥1 h；臨床檢查可觀察到≥3個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)；腕、掌指或者近端指間關(guān)節(jié)區(qū)至少出現(xiàn)1個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)腫脹；兩側(cè)關(guān)節(jié)對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎；通過任何方法檢查均提示血清類風(fēng)濕因子水平增高；影像學(xué)檢查可見手、腕后前位相觀察到包括骨質(zhì)侵蝕、受累關(guān)節(jié)及其鄰近部位明確骨質(zhì)退改的RA典型改變。病情進(jìn)展分度：輕度：患者存在滑膜炎改變，但未見軟骨破壞；中度：介于輕度和重度間；重度：已經(jīng)發(fā)生關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，無進(jìn)行性滑膜炎。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)及中重度RA診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；無相關(guān)藥物禁忌證；患者自愿，且家屬知情同意，簽署知情同意書并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；其他風(fēng)濕性自身免疫性疾?。唤?個(gè)月內(nèi)接受抗風(fēng)濕藥物治療者；病例資料不完整者；嚴(yán)重精神疾病及不愿配合者。

根據(jù)治療方式的不同，分為觀察組(n=49)和對(duì)照組(n=38)。觀察組行甲氨蝶呤+艾拉莫德治療；對(duì)照組行甲氨蝶呤治療。兩組患者性別、年齡、病程及病變情況等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組：予以甲氨蝶呤片(生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31020644)治療，起始劑量從10 mg/周開始，往后逐漸增加至15 mg/周。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合艾拉莫德片(生產(chǎn)廠家：先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20110084)治療，25 mg/次，2次/d，口服給藥。分別在治療1、2、3、6個(gè)月后隨訪。針對(duì)患者的急性疼痛采取必要的護(hù)理措施。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者骨代謝情況：25羥維生素D(25(OH)D、N端中段骨鈣素(N-MID)、總I型前膠原氨基端前肽(T-PINP)、β-Ⅰ型膠原羧基端肽(β-CTX)；相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)。ESR正常范圍：男<15 mm/1sth，女<20 mm/1sth；CRP正常范圍<8 mg/L；RF正常范圍<20 IU/mL。觀察兩組患者受累關(guān)節(jié)情況：腫脹關(guān)節(jié)數(shù)(swollen joint count，SJC)和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)(tender joint count，TJC)。

生活質(zhì)量評(píng)估：采用健康評(píng)估問卷(health assessment questionnaire，HAQ)[6]評(píng)估患者功能受限情況，包括患者近2周內(nèi)能否做到的事情：總共有20個(gè)問題，包括穿衣、起身、進(jìn)食、行走、個(gè)人衛(wèi)生、觸物、握物、活動(dòng)等動(dòng)作的完成情況，毫無困難為0分，稍微困難為1分，很困難為2分，不能完成為3分，最終取每個(gè)動(dòng)作中問題得分最低分之和，并計(jì)算平均值，總評(píng)分在0～3分。觀察兩組患者不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后6個(gè)月骨代謝變化情況

治療前兩組患者組間骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組N-MID及T-PINP水平均較治療前明顯增加，且明顯高于對(duì)照組，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；β-CTX水平較治療前明顯降低，且明顯低于對(duì)照組，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后組間25(OH)D水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療6個(gè)月骨代謝變化情況

2.2 兩組患者治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較

治療后兩組患者ESR、CRP及RF水平均較治療前明顯降低，組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療后6個(gè)月，觀察組上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組患者治療前后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

注：和治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)受累情況分析

治療后兩組TJC、SJC數(shù)目均較治療前明顯減少，且觀察組少于對(duì)照組，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表4 兩組患者治療前后關(guān)節(jié)受累情況分析(個(gè)，

注：和治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組患者治療后HAQ評(píng)分情況分析

兩組患者治療1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月后整體HAQ評(píng)分變化情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；且治療后不同時(shí)間點(diǎn)觀察組HAQ值均較對(duì)照組低，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表5 兩組患者治療后HAQ評(píng)分情況分析(分，

2.5 兩組患者不良反應(yīng)安全性評(píng)價(jià)

兩組患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表6)。

表6 兩組患者不良反應(yīng)情況比較[n(%)]

注：*表示采用確切概率法

3 討論

RA發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，關(guān)節(jié)炎是主要病變損害，滑膜血管翳形成及炎性因子對(duì)骨、軟骨破壞是本病病理基礎(chǔ)。因此抑制炎癥因子表達(dá)，減輕滑膜及全身炎癥，減少骨及軟骨破壞成為控制RA進(jìn)展的關(guān)鍵[7]。臨床出現(xiàn)多種治療RA的藥物，一線藥物可有效減輕活動(dòng)期RA疼痛，但真正控制RA疾病進(jìn)展主要依靠抗風(fēng)濕藥物和各種生物制劑的持續(xù)穩(wěn)定作用[8]。甲氨蝶呤等傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物抑炎效果較好，但其骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)較重，且長時(shí)間應(yīng)用可產(chǎn)生較強(qiáng)耐藥性。目前已知治療RA療效確切、病情控制效果穩(wěn)定，副作用少、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的抗風(fēng)濕藥物較少，諸多藥物需聯(lián)合應(yīng)用。艾拉莫德是臨床新研發(fā)的一種治療RA的小分子抗風(fēng)濕藥物，既往研究[10]證實(shí)其療效及安全性均較好，同時(shí)具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用，其已經(jīng)審批成為我國抗風(fēng)濕藥物，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)其療效確切，但對(duì)骨代謝相關(guān)指標(biāo)的影響的研究較少。

既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[9]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，有效抑制骨吸收及關(guān)節(jié)破壞。艾拉莫德可抑制抗酒石酸鹽酸性磷酸酶增加，從而減少酒石酸鹽酸性磷酸酶陽性多核細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞分化，繼而減少骨破壞[10]。在基質(zhì)細(xì)胞系或前成骨細(xì)胞系中，當(dāng)艾拉莫德質(zhì)量濃度在1～10 μg/mL則可直接刺激上述兩種細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，且不受骨形成蛋白-2的影響[11]。國外研究[12]進(jìn)一步證實(shí)，艾拉莫德還可抑制破骨細(xì)胞形成，并提高其活性。上述研究均提示艾拉莫德對(duì)骨代謝的影響。結(jié)合本研究，艾拉莫德治療6個(gè)月后患者25(OH)D、N-MID及T-PINP水平均顯著增加，且N-MID及T-PINP改善效果優(yōu)于甲氨蝶呤組。研究[13-15]發(fā)現(xiàn)，艾拉莫德能夠選擇性抑制COX-2化合物，并抑制體外成纖維細(xì)胞釋放前列腺素，繼而減少炎癥反應(yīng)中PGE2含量，該結(jié)果提示艾拉莫德具有非甾體藥物作用，且在多項(xiàng)慢性炎癥大鼠模型中證實(shí)艾拉莫德的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。本次研究結(jié)果顯示，聯(lián)合艾拉莫德治療的患者治療后ESR、CRP及RF水平均較治療前顯著降低，且改善效果明顯較甲氨蝶呤治療組好。該結(jié)果和孟德釬等[12]研究一致。王夢濤等[16]研究亦證實(shí)，艾拉莫德用于RA治療可明顯降低IL-6等炎性因子水平，國外學(xué)者[15]也證實(shí)其抗炎作用。

SJC、TJC可作為關(guān)節(jié)受累的重要觀察指標(biāo)。既往[8]研究發(fā)現(xiàn)，隨RA病情的加重，SJC、TJC數(shù)量可逐漸增加；而隨病情好轉(zhuǎn)，SJC、TJC逐漸減少，甚至可減少至0。SJC、TJC兩種指標(biāo)已經(jīng)ACR推薦成為判定RA疾病活動(dòng)程度的參考指標(biāo)。本次研究顯示，經(jīng)艾拉莫德治療后患者SJC、TJC數(shù)目明顯較治療前減少，且治療后數(shù)目較甲氨蝶呤組明顯減少。張斌等[17]也證實(shí)艾拉莫德治療RA對(duì)患者關(guān)節(jié)病變有改善效果，且治療后不同時(shí)間點(diǎn)艾拉莫德治療組HAQ改善效果更佳。HAQ作為評(píng)估RA患者關(guān)節(jié)活動(dòng)功能指標(biāo)，已應(yīng)用于多項(xiàng)關(guān)于RA患者療效評(píng)估研究中。國外學(xué)者[18]也證實(shí)經(jīng)艾拉莫德治療對(duì)RA患者關(guān)節(jié)功能的改善效果。此外，治療期間兩組患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，且胃腸道及皮膚等系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見艾拉莫德治療并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生情況。

綜上所述，艾拉莫德用于中重度RA治療療效確切，不僅可改善關(guān)節(jié)受累情況，提高生活質(zhì)量，同時(shí)還能促進(jìn)骨形成，且安全性高。但由于本研究納入病例較少，可能影響研究結(jié)果，下一步望選取更大樣本量進(jìn)行前瞻性研究，并明確其作用機(jī)制，為RA臨床治療提供理論依據(jù)。

[1]田軍偉, 陶鵬飛. 艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清M-CSF、IL-6、IL-8及骨代謝的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué), 2017, 28(3): 391-394.

[2]馬超, 李仿模, 陳煒煒. 艾拉莫德治療中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效評(píng)價(jià)及對(duì)骨代謝的影響[J]. 風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎, 2017(8): 34-37.

[3]陳艷霞, 蘇研, 房向東,等. 系統(tǒng)評(píng)價(jià)艾拉莫德治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2015, 44(18): 2572-2574.

[4]Hobbs K, Chung J, Bitman B,etal. AB0393 Efficacy and Safety of Etanercept (ETN) in Patients with Moderately Active Rheumatoid Arthritis (RA) despite Disease-Modifying Antirheumatic Drug (DMARD) Therapy[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(2): 931-936.

[5]呂芳, 李興福. 2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)解讀[J].診斷學(xué)理論與實(shí)踐, 2010, 9(4): 307-310.

[6]尚可. 艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及安全性分析[J]. 臨床醫(yī)學(xué)工程, 2014, 21(12):1561-1562.

[7]張?jiān)闯? 王峰, 王威嚴(yán), 等. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療新藥艾拉莫德[J]. 世界臨床藥物, 2013, 34(2):65-69.

[8]Pope J, Combe B. Unmet Needs in the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Open Journal of Rheumatology and Autoimmune Diseases, 2013, 3(2):65-78.

[9]孟德釬, 王國如, 潘文友, 等. 甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德對(duì)難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的短期臨床療效[J]. 中國臨床研究, 2015, 28(12):1586-1588.

[10] 施必偉, 林巧平, 李曉強(qiáng), 等. 艾拉莫德緩釋微丸的研制[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2016, 47(6): 717-722.

[11] 王茜茜, 王美美. RANKL和M-CSF在CIA大鼠關(guān)節(jié)滑膜的表達(dá)及藥物的干預(yù)作用[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2013, 35(17): 1813-1817.

[12] 孟德釬, 潘文友, 李鞠, 等. 甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2016, 13(3): 137-141.

[13] Nijjar J S, Tindell A, McInnes I B,etal. Inhibition of spleen tyrosine kinase in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology (Oxford), 2013, 52(9): 1556-1562.

[14] Szentpetery A, McKenna M J, Murray B F,etal. Periarticular Bone Gain at Proximal Interphalangeal Joints and Changes in Bone Turnover Markers in Response to Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Rheumatoid and Psoriatic Arthritis[J]. The Journal of Rheumatology, 2013, 40(5): 653-662.

[15] Gomez-Puerta JA, Mócsai A. Tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Curr Top Med Chem, 2013, 13(6): 760-773.

[16] 王夢濤, 倪丹紅, 王曉元, 等. 艾拉莫德對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者CD3+T細(xì)胞IFN-γ及細(xì)胞因子IL-6調(diào)節(jié)作用的研究[J]. 中國地方病防治雜志, 2015, 30(4): 310.

[17] 張斌, 王宏智, 顧娟芳. 艾拉莫德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)骨代謝的影響及臨床療效[J]. 中華全科醫(yī)學(xué), 2015, 13(3): 364-366.

[18] Syversen S W, Haavardsholm E A, Bφyesen P,etal. Biomarkers in early rheumatoid arthritis: longitudinal associations with inflammation and joint destruction measured by magnetic resonance imaging and conventional radiographs[J]. Ann Rheum Dis, 2010, 69(5): 845-850.