唐 莉，王 宇，楊 濤，王虹蘇，唐作壘

創(chuàng)傷性休克的發(fā)生率相對較高，疾病的持續(xù)性發(fā)展可以導致患者多器官功能衰竭的發(fā)生，臨床預后較差。流行病學研究顯示，創(chuàng)傷性休克的發(fā)病率可達123～340/1萬，且近年來有一定的上升趨勢[1-2]。臨床上在處理創(chuàng)傷性休克的過程中發(fā)現(xiàn)，機體持續(xù)性疼痛的發(fā)生，對于疾病的臨床預后具有重要的影響。疼痛本身能夠通過影響機體兒茶酚胺或體內氧化應激反應的發(fā)生，促進患者重要內臟器官的損傷，加劇創(chuàng)傷性肺損傷或肝腎功能衰竭的發(fā)生風險。治療后持續(xù)性的機體疼痛不適，抑制了患者體內的免疫功能，增加了感染或敗血癥等發(fā)生的風險[3-4]。地佐辛能夠拮抗中樞神經系統(tǒng)κ受體，抑制兒茶酚胺類物質或5-羥色胺等釋放引起的疼痛不適[5-6]。為了進一步揭示地佐辛在創(chuàng)傷性休克患者術后鎮(zhèn)痛過程中的臨床效果，本研究分析2015年6月—2017年3月?lián)尵瘸晒Φ膭?chuàng)傷性休克患者的臨床資料，評估地佐辛治療在患者T淋巴細胞免疫功能、疼痛體驗改善等方面的效果。

資料與方法

1 一般資料

本組創(chuàng)傷性休克患者根據(jù)其術后鎮(zhèn)痛藥物的不同分為舒芬太尼組和地佐辛組。舒芬太尼組30例，男性19例，女性11例；年齡28～50歲，平均35.4歲；腹部創(chuàng)傷12例，胸部創(chuàng)傷10例，多發(fā)性骨折8例。地佐辛組30例，男性16例，女性14例；年齡30～52歲，平均35.4歲；腹部創(chuàng)傷11例，胸部創(chuàng)傷12例，多發(fā)性骨折7例。納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)創(chuàng)傷性休克經搶救成功；(3)無心血管疾病。排除標準：(1)合并免疫功能障礙者；(2)合并精神疾病者；(3)不愿參與本項研究者。兩組患者均接受開放性手術治療，且兩組的年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本項研究經醫(yī)院倫理委員會評審通過，且所有患者家屬知情同意。

2 鎮(zhèn)痛方法

手術結束后即刻給患者接鎮(zhèn)痛泵，藥液恒速泵入靜脈通路2mL/h，單次追加劑量0.5mL，可持續(xù)泵注48h。地佐辛組加入地佐辛50mg，舒芬太尼組加入格拉司瓊3mg、復合舒芬太尼50μg，均采用生理鹽水稀釋至100mL(兩組患者均不給予患者自控鎮(zhèn)痛，排除了因為無效按壓次數(shù)無法統(tǒng)計導致的研究結論偏移)。

3 評價指標

觀察兩組患者術前、術后24h血漿兒茶酚胺、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素(IL-6)水平的差異，比較兩組患者術后24h鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分和不良反應發(fā)生率的差異。

4 檢測方法

采集空腹靜脈血約5mL并分作兩份，一份自然抗凝后以3 000r/min離心10min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中兒茶酚胺水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內，加入TNF-α、IL-6檢測試劑盒后，利用膠體金法檢測TNF-α、IL-6水平，試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

清晨采集空腹靜脈血，按照10 000r/min的離心速度進行離心分離，加入5mL抗凝劑，加入淋巴細胞分離液，按照密度梯度離心法分離淋巴細胞，ARMI 1640溶液洗滌3次。采用流式細胞儀雙標法進行淋巴細胞的檢測，相關標記操作于5mL抗凝管中進行，100μL全血與CD4+/CD3+FITC抗體室溫反應25min，采用紅細胞裂解液optiLYse C 溶血素溶解紅細胞，PBS液體洗滌3次，每次5min，生理鹽水重新懸浮細胞，上機檢測 (FACS calibur流式細胞儀購自美國BD公司，流式細胞抗體購自羅氏檢測公司)。

5 統(tǒng)計學分析

結 果

1 兩組患者手術前后血漿兒茶酚胺、TNF-α、IL-6水平的比較

表1顯示，兩組患者手術前兒茶酚胺、TNF-α、IL-6水平差異無統(tǒng)計學意義，術后24h地佐辛組的腎上腺素、去甲腎上腺素、TNF-α和IL-6水平低于舒芬太尼組。

2 兩組患者手術前后CD3+、CD4+水平的比較

表2顯示，兩組患者手術前CD3+、CD4+水平差異無統(tǒng)計學意義，術后24h舒芬太尼組患者的CD3+和CD4+水平低于地佐辛組。

3 兩組患者術后鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜評分的比較

表3顯示，地佐辛組患者術后24h的VAS得分低于舒芬太尼組，兩組患者術后24h的Ramsay評分差異無統(tǒng)計學意義。

4 兩組患者不良反應發(fā)生率的比較

表4顯示，地佐辛組患者惡心、皮膚瘙癢、呼吸抑制和嗜睡發(fā)生率低于舒芬太尼組。

表1 兩組患者手術前后血漿兒茶酚胺、TNF-α、IL-6水平的比較

表2 兩組患者手術前后CD3+、CD4+水平的比較(%)

表3 兩組患者術后鎮(zhèn)痛評分和鎮(zhèn)靜評分的比較

表4 兩組患者不良反應發(fā)生率的比較

討 論

近年來臨床流行病學研究顯示，創(chuàng)傷或其他原因導致的嚴重疼痛的發(fā)生，可以影響到神經-內分泌系統(tǒng)并抑制患者的機體免疫功能，并且疼痛的發(fā)生可影響患者治療的信心、降低治療依從性。芬太尼在改善創(chuàng)傷性疼痛患者的疼痛體驗方面雖然具有一定的效果，但一項匯集了116例創(chuàng)傷性疼痛患者采用芬太尼鎮(zhèn)痛的臨床效果分析中發(fā)現(xiàn)，芬太尼鎮(zhèn)痛存在明顯的劑量封頂效應，且容易影響患者的大腦網(wǎng)狀激活系統(tǒng)或邊緣系統(tǒng)，導致嗜睡、惡心及其他自主神經功能紊亂癥狀的發(fā)生，引起嚴重的鎮(zhèn)痛不良反應的發(fā)生，加劇患者臨床預后的惡化[7-8]。

阿片類鎮(zhèn)痛藥物地佐辛可以激活κ受體，發(fā)揮中樞性的鎮(zhèn)痛作用，在圍手術期的鎮(zhèn)痛過程中具有重要的臨床應用價值，同時地佐辛類鎮(zhèn)痛藥物在控制嚴重創(chuàng)傷導致的疼痛過程中同樣具有積極的臨床治療效果[9-10]?；A藥理學方面的研究也顯示，地佐辛在改善患者的其他功能方面具有一定的潛在效果，其在抑制患者體內的氧化應激反應、拮抗體內的炎癥反應等方面具有一定的積極作用，并能夠誘導患者體內樹突狀細胞的激活，改善T淋巴細胞免疫，促進患者創(chuàng)傷部位的愈合[11-12]。已有國內外相關研究揭示了地佐辛在降低VAS評分或抑制患者體內的炎癥因子釋放等方面的作用，但缺乏對治療后的免疫功能或中樞神經系統(tǒng)抑制等方面的作用分析。

本次研究發(fā)現(xiàn)，地佐辛治療后患者的腎上腺素、去甲腎上腺素、TNF-α和IL-6水平低于舒芬太尼組，差異具有統(tǒng)計學意義。腎上腺素或去甲腎上腺素等是評估創(chuàng)傷性疼痛患者體內重要應激反應的指標，相關指標的異常表達往往可以促進患者肺部上皮組織或心肌細胞的損傷，加劇不良臨床預后的發(fā)生率。地佐辛治療后在鎮(zhèn)痛的同時能夠對體內的單核細胞或巨噬細胞起到一定的抑制作用，避免過度激活的相關炎癥細胞釋放炎癥因子。部分研究在揭示地佐辛治療機制的過程中也發(fā)現(xiàn)，地佐辛能夠在降低腫瘤細胞壞死因子或白細胞介素等方面起到一定的作用[13-14]，并能夠減少中性細胞等炎癥細胞的富集。CD3+、CD4+等T淋巴細胞的濃度維持，是患者免疫功能的重要屏障，相關指標的上升能夠避免患者嚴重創(chuàng)傷導致的免疫抑制或嚴重感染性疾病的發(fā)生。本次研究中地佐辛治療后的患者體內CD3+、CD4+等T淋巴細胞均明顯上升，高于舒芬太尼治療組，差異具有顯著統(tǒng)計學意義。從機制上考慮地佐辛對于患者免疫功能的改善作用，可能與下列幾個方面的因素有關[15]：(1)地佐辛誘導了治療后患者體內的循環(huán)血液池中儲備T淋巴細胞的釋放；(2)地佐辛治療后能夠提高抗原提呈細胞的提呈活性，促進CD3+、CD4+等T淋巴細胞的合成增加。對比不同的鎮(zhèn)痛藥物對于鎮(zhèn)痛效果的影響可見，地佐辛治療后患者的疼痛評分明顯下降，低于舒芬太尼組，提示地佐辛的鎮(zhèn)痛效果更為理想，鎮(zhèn)痛后疼痛體驗的改善考慮主要與地佐辛鎮(zhèn)痛起效快、維持時間長、濃度半衰期相對較長等因素有關，而且地佐辛鎮(zhèn)痛對于中樞系統(tǒng)r受體的激活作用較弱，靶向性更為理想。

本次研究的創(chuàng)新性在于探討了地佐辛鎮(zhèn)痛后對于患者的T淋巴細胞或兒茶酚胺、TNF-α、IL-6等應激因子的影響，揭示了地佐辛鎮(zhèn)痛后的患者淋巴細胞免疫功能的變化。綜上所述，地佐辛術后鎮(zhèn)痛對創(chuàng)傷性休克患者血漿兒茶酚胺和免疫功能影響較小，且應用后惡心、皮膚瘙癢、呼吸抑制和嗜睡發(fā)生率較低，臨床安全性較高。

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