劉玉秋 張曉良 湯日寧 王 彬 劉必成

病例摘要

病史34歲男性，因“維持性透析12年，多發(fā)皮損伴潰爛半年”于2017-10-10入院。

患者12年前查血清肌酐(SCr)450 μmol/L，B超示雙腎縮小，予腹膜透析。兩年后，因逐漸無尿改為維持性血液透析(MHD)(3次/周，4h/次)，透析液鈣濃度1.5 mmol/L。4年前，無明顯誘因感全身酸痛，查全段甲狀旁腺激素(iPTH)2 274 pg/ml，診斷為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(甲旁亢)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院長期口服鈣劑，復(fù)查iPTH 波動在2 000～3 000 pg/ml。半年前，出現(xiàn)多發(fā)性皮損伴潰爛，尤以雙側(cè)手足為著，足趾部分壞死脫落，疼痛明顯，伴多處皮膚異常隆起。自行“抗感染、止痛”治療，效果均欠佳，為進一步診治入院。

既往史高血壓病史10余年，最高血壓220/150 mmHg，行MHD后血壓逐步下降，已停降壓藥四年，現(xiàn)血壓偏低，波動在65～85 mmHg/40～50 mmHg，低血壓不影響正常透析，每次透析超濾量2 500～3 500 ml；否認糖尿病及冠心病病史，否認糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、華法林等用藥史；因反復(fù)內(nèi)瘺閉塞，曾行“動靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)”3次。

個人史否認吸煙及嗜酒，否認放射性物質(zhì)、毒物接觸史。

家族史無特殊。

體格檢查體溫36.6 ℃，脈搏76次/min，呼吸16次/min，血壓80/50 mmHg。神志清，精神尚好，發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，輪椅推入病房。左肩部、右側(cè)背部、左腹股溝、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)處皮膚異常隆起，直徑3～10 cm，質(zhì)韌，無觸痛(圖1A、B)；左前臂、右前臂、右側(cè)肘部分別可見長約10 cm的陳舊性手術(shù)瘢痕，其中右側(cè)肘部處內(nèi)瘺震顫存在，其余內(nèi)瘺處震顫及雜音均消失。心肺無異常；腹平軟，無明顯壓痛、反跳痛，腸鳴音正常；四肢關(guān)節(jié)活動自如，遠端動脈搏動可觸及，雙側(cè)足背動脈搏動稍有減弱，左足第四足趾、右足第二、第三足趾脫落，局部皮膚壞死，疼痛明顯(圖1C、D)。

圖1 多發(fā)性皮膚損害(2017-10-26)A、B：多發(fā)性轉(zhuǎn)移性鈣化灶(↑)；C、D：雙側(cè)手足潰瘍及干性壞死灶(▲)

實驗室檢查

血常規(guī) 血紅蛋白75 g/L，RBC 2.89×1012/L，WBC 7.14×109/L，中性粒細胞比例63.7%，淋巴細胞比例24.6%，PLT 240×109/L。

在鐵路污工梁人行道設(shè)計標準中，采用U型螺栓等預(yù)埋件連接的角鋼支架成為寬0.50～1.55m人行道的主導(dǎo)方法，這些連接件成為承受托架動靜載荷的關(guān)鍵著力點[1]。由于螺栓連接方式及受力狀態(tài)比較復(fù)雜，加之在運營過程中外界環(huán)境和列車振動的影響以及在日常維修不當(dāng)，在人行道寬度較大的橋梁中逐漸出現(xiàn)螺栓彎曲和折斷的病害，然而這些關(guān)鍵連接件一旦出現(xiàn)問題，可能造成托架脫落導(dǎo)致的人身傷害。

血生化 白蛋白34.4 g/L，堿性磷酸酶524 IU/L，尿素氮30.2 mmol/L，SCr 977 μmol/L，尿酸471 μmol/L，三酰甘油2.94 mmol/L，總膽固醇3.446 mmol/L，高密度脂蛋白0.88 mmol/L，低密度脂蛋白2.26 mmol/L；電解質(zhì)正常，鈣2.72 mmol/L，磷2.50 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力17.2 mmol/L，葡萄糖5.85 mmol/L；iPTH 2 308.4 pg/ml；25羥維生素D測定11.63 ng/ml；超敏C反應(yīng)蛋白51.4 mg/L；血清鐵蛋白567.9 μg/L；鐵代謝：未結(jié)合鐵60.1 μmol/L，總鐵結(jié)合力91.6 μg/dl，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度34.4%。

其他 纖溶功能、肌鈣蛋白I、降鈣素原、糖化血紅蛋白、病毒八項、腫瘤相關(guān)標志物未見明顯異常。

影像學(xué)檢查

胸片 (1)左肩部異常改變：骨質(zhì)破壞？(2)兩肺紋理增多，主動脈粥樣硬化(圖2A)。

胸腹盆腔CT平掃示 (1)右肺中葉胸膜下鈣化灶；(2)縱隔稍大淋巴結(jié)；二尖瓣鈣化；(3)全身多發(fā)異常鈣化灶及全身骨質(zhì)改變，符合腎性骨病改變；(4)雙腎萎縮伴鈣化，雙腎囊腫；(5)動脈粥樣硬化(圖2B)。

頸胸腰椎MR (1)脊柱骨質(zhì)信號普遍減低、多發(fā)軟組織包塊伴鈣化，符合腎性骨病表現(xiàn)；(2)頸胸腰椎輕度退行性變；L2及L3椎體許莫氏結(jié)節(jié)形成；(3)雙腎萎縮并多發(fā)囊腫。

左上肢彩超 左側(cè)肩膀及左側(cè)前壁囊性為主混合性包塊。

下肢血管彩超 左下肢動脈硬化(多發(fā)斑塊形成)，左下肢足背動脈狹窄、血流速度增高；右下肢動脈粥樣硬化(多發(fā)斑塊形成)，右側(cè)足背動脈顯示不清，未見血流信號。

甲狀旁腺彩超 雙側(cè)甲狀旁腺見多個低回聲包塊，內(nèi)部回聲不均，伴鈣化灶，右側(cè)大者2.76 cm×1.46 cm，左側(cè)大者3.94 cm×1.62 cm。甲狀旁腺ECT：兩下甲狀旁腺功能亢進可能，縱膈內(nèi)未見明顯異位甲狀旁腺。

全身ECT骨掃描 (1)全身骨質(zhì)表現(xiàn)，結(jié)合臨床考慮為代謝性骨病改變；(2)全身多處軟組織異常放射性濃聚，建議治療后復(fù)查(圖2C、D)。

治療經(jīng)過患者持續(xù)高水平iPTH，影像檢查提示甲狀旁腺多發(fā)包塊且功能亢進，明確診斷“繼發(fā)性甲旁亢”。2017-11-02于中大醫(yī)院行“甲狀旁腺全切術(shù)”，病理示左上、左下、右上、右下甲狀旁腺組織結(jié)節(jié)樣增生。術(shù)后iPTH 從2 308.4 pg/ml降至2.7 pg/ml，后波動在10～30 pg/ml(圖3)，全身骨痛好轉(zhuǎn)，但潰瘍處疼痛較術(shù)前更為明顯，伴肢端缺血壞死加重，進展迅速(圖4)。

診療分析患者存在典型的皮膚損害，出現(xiàn)多發(fā)皮下結(jié)節(jié)、潰瘍和干性壞死，需要與下肢動脈粥樣硬化性閉塞癥、閉塞性脈管炎、糖尿病足等血管病變相鑒別。患者無糖尿病，可除外糖尿病足；患者無間歇性跛行等表現(xiàn)，查體示肢體遠端動脈搏動稍有減弱，無肥胖、吸煙、糖尿病、高血脂等危險因素，亦不支持下肢動脈硬化閉塞癥。而血栓閉塞性脈管炎多見于青壯年男性患者，與長期大量吸煙有關(guān)，有間歇性跛行、靜息痛等癥狀和游走性淺靜脈病史，也與本例特點不符。結(jié)合本例患者長期透析史、大劑量使用鈣劑、明顯血管鈣化等特點，臨床高度考慮為“鈣性尿毒癥性小動脈病”。

圖3 血鈣、磷、全段甲狀旁腺激素(iPTH)變化情況

圖4 甲狀旁腺全切術(shù)后，肢端缺血壞死進行性加重(2017-11-14)

治療上予停用鈣劑和維生素D 及其類似物，低鈣飲食，調(diào)整透析方案為間斷血液濾過+血液灌流，增加透析頻率，使用低鈣透析液(鈣離子濃度為1.25 mmol/L)，靜脈使用硫代硫酸鈉(STS)(從5g開始，逐步增量至10g，1次/d，用0.9% NaCl 注射液250 ml溶解后靜脈滴注)，抗生素預(yù)防感染，多學(xué)科傷口護理，鎮(zhèn)痛，糾正貧血及改善營養(yǎng)等治療。

病情轉(zhuǎn)歸患者甲狀旁腺全切術(shù)后，鈣磷代謝紊亂得到初步控制(圖3)，多處軟組織轉(zhuǎn)移性鈣化灶明顯縮小(圖5A)，但潰瘍性皮損仍持續(xù)進行性進展。應(yīng)用以大劑量STS(超說明書用藥)為主的綜合治療一月，雖足部壞死仍進行性發(fā)展(圖5B)，其左足經(jīng)多學(xué)科會診擬行截肢，但手部等多發(fā)性小潰瘍壞死灶逐步愈合(圖5C)。全身病變控制，疼痛減輕(圖6)；肢體血供較前好轉(zhuǎn)，且皮膚敏感消失(治療前雙手接觸熱/冷水后疼痛明顯，現(xiàn)幾乎完全改善)?；颊吣壳叭栽陔S訪中。

圖5 硫代硫酸鈉治療后，足部晚期壞死灶仍進展，但早中期病灶呈愈合趨勢A：異常軟組織鈣化灶明顯縮?。籅：足部壞死進行性發(fā)展；C：手部等多發(fā)性小潰瘍壞死灶呈愈合趨勢

圖6 NRS疼痛評分變化情況NRS疼痛評分：將疼痛程度用0～10個數(shù)字依次表示，0表示無疼痛，10表示最劇烈的疼痛，交由患者自己選擇一個最能代表自身疼痛程度的數(shù)字

討 論

本例青年男性MHD患者，血清高iPTH、高磷血癥及鈣磷乘積升高多年；皮膚損害呈多部位分布，多階段病灶共存，局部缺血壞死，疼痛感強烈；“甲狀旁腺全切術(shù)”后鈣磷紊亂好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)移性鈣化逐步縮小，但對潰瘍壞死灶無效，仍持續(xù)進展；影像學(xué)證據(jù)提示多發(fā)性血管鈣化；最終診斷為鈣性尿毒癥性小動脈病(calcific uremic arteriolopathy,CUA)，予硫代硫酸鈉為主的綜合治療對左足深達骨面的嚴重壞死灶無能為力，但對全身早中期病灶明顯改善。

CUA的特征鈣性尿毒癥性小動脈病，也稱為鈣化防御，是一種致死性的血管性疾病，多見于透析治療的終末期腎病患者。其主要表現(xiàn)為系統(tǒng)性小動脈鈣化合并內(nèi)皮破壞和血栓形成，引起周圍組織缺血性壞死，嚴重者出現(xiàn)壞疽[1]。典型臨床表現(xiàn)為劇烈疼痛的皮膚損害，早期可見網(wǎng)狀青斑、紫羅蘭色的斑塊或硬化的結(jié)節(jié)，逐步進展為皮膚潰瘍和壞死，易繼發(fā)感染[2-4]。CUA 的病因尚不完全清楚，多數(shù)認為與骨骼和礦物質(zhì)代謝紊亂有關(guān)[5]。本例患者體內(nèi)多個時期的CUA 病灶并存。不僅有晚期的缺血壞死灶，多發(fā)性小潰瘍的中晚期病灶，而且全身多處皮膚存在早期異樣改變，如皮膚敏感、皮膚粗糙增厚等。識別早期病灶，早期干預(yù)，是CUA 防治的重要手段。

近10年來CUA 的患病率有所上升，最近的數(shù)據(jù)顯示在MHD患者患病率高達5%[6]，因?qū)ζ湔J識的不足，故真正的患病率仍屬未知[7]。CUA 早期改變?nèi)狈μ卣餍?，易被忽視，確診時通常已出現(xiàn)廣泛性壞死，處于疾病晚期，不僅傷口遷延難愈，患者長期飽受疼痛折磨，且預(yù)后不佳。本例患者就診時已存在明顯的壞死灶，雖經(jīng)積極干預(yù)，但疾病仍進行性發(fā)展。據(jù)報道，CUA 患者的1年死亡率為45%～80%，與非潰瘍性病變相比，潰瘍性壞死灶患者死亡率更高，敗血癥是導(dǎo)致死亡的主要原因[8-9]。CUA 缺乏特異性治療手段，一旦發(fā)生，預(yù)后不良。

CUA與繼發(fā)性甲旁亢本例患者合并繼發(fā)性甲旁亢，iPTH長期頑固性升高，一般藥物治療效果不佳，存在骨骼變形、持續(xù)低血壓等臨床癥狀，而且有全身多發(fā)的瘤樣轉(zhuǎn)移性鈣化灶。甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy,PTX)后iPTH顯著降低，鈣磷紊亂得到初步控制，轉(zhuǎn)移性鈣化灶明顯縮小，但其CUA 卻持續(xù)惡化，疼痛加劇，肢端缺血壞死迅速進展。

甲旁亢、高磷血癥及鈣磷乘積升高等因素都可促進鈣化的形成[10]。一項涉及3 500例HD患者的RCT 研究發(fā)現(xiàn)，西那卡塞組的iPTH 中位水平從690 pg/ml降至300 pg/ml，其CUA 發(fā)病率明顯降低[11]。CUA 患者的最佳iPTH 水平尚不明確，但是應(yīng)該避免極端值(極高或極低)[12]。Karmegam等[13]報道1例PTX 后新發(fā)的CUA 患者，甲旁亢時iPTH 水平很高，導(dǎo)致骨礦物質(zhì)吸收和周轉(zhuǎn)增加，從而增加了血清鈣和磷酸鹽水平；而PTX 后，骨骼原來的高轉(zhuǎn)運狀態(tài)受iPTH 下降的影響，甚至可能出現(xiàn)低轉(zhuǎn)化型骨病，過量的磷酸鈣會沉積在血管壁，使中膜和軟組織容易發(fā)生鈣化[13-14]。本例患者術(shù)后CUA 進展加速可能與iPTH 迅速下降有關(guān)，盡管PTX 被認為是一種有效的治療方法。Lal等[15]在對26例確診為CUA 的患者隨訪中也發(fā)現(xiàn)，單純PTX 并不是患者生存的決定因素。因此，對于合并繼發(fā)性甲旁亢的CUA 患者來說，擬鈣劑可能比PTX 更可取，后者僅用于難治性病例[12,16]。

CUA的篩查及診斷有關(guān)CUA的文獻資料多為個案報道或病例對照研究，少量綜述性文章，缺乏其診療的指南、共識[5]，缺少早期篩查手段，對其高危因素及早期診斷方法均有爭議。Nigwekar等[10]分析了近年來發(fā)表的有關(guān)CUA 的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)CUA的高危因素包括：老年、白人、女性、透析、糖尿病、肥胖、自身免疫性疾病、大劑量使用碳酸鈣及活性維生素D、長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑、應(yīng)用華法林、維生素K缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏、低蛋白血癥、應(yīng)用鐵劑、皮下注射胰島素或肝素等。但是這些研究往往存在樣本量偏少、單中心研究、選擇偏倚等缺陷，導(dǎo)致其證據(jù)力度不夠。因此，迫切需要大規(guī)模多中心的臨床流行病學(xué)研究，進一步明確其高危因素，對可疑患者進行早期篩查。

本例患者存在典型的多發(fā)性皮膚損害，結(jié)合其高危因素及排除其他相關(guān)疾病，臨床診斷CUA。雖然皮膚活檢可進一步確診，但卻不是必需的，甚至?xí)纬梢粋€新的病灶[12,17]。在權(quán)衡利弊后，我們未對該患者行皮膚活檢。現(xiàn)階段CUA 的診斷缺乏標準，主要依靠臨床癥狀和組織病理學(xué)特征。當(dāng)皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑改變并伴有痛性潰瘍時應(yīng)考慮CUA 的可能。既往認為潰瘍是典型皮損，但是越來越多的病例表現(xiàn)為非潰瘍性斑塊[18]。沒有典型皮損的患者，皮膚活檢是明確診斷的重要手段。其特征性組織學(xué)特征包括皮下小動脈中層鈣化、血管內(nèi)膜增生和纖維化、微血栓形成，導(dǎo)致皮膚缺血性壞死[19-21]。我們建立了特殊鈣染色方法，如von Kossa染色和茜素紅染色，其對HE染色未能發(fā)現(xiàn)的鈣鹽沉積診斷具有重要價值。組織活檢雖然是金標準，但是有時需要多次活檢才能得出病理學(xué)診斷，會延誤治療且可能引起新發(fā)皮損。影像學(xué)檢查有助于CUA 的診斷，尤其是用于評估肌肉和內(nèi)臟器官的受累情況[22-23]。我們發(fā)現(xiàn)ECT骨顯像可能是檢測及定量非骨組織鈣負荷的一項重要手段，“30 min/3 h對比顯像”尤為重要。一項回顧性病例對照研究顯示[24]，對18例確診CUA 的病例進行骨掃描，其中16例為陽性，而對照組31例非CUA 患者中僅1例陽性，這提示了ECT骨顯像對其診斷具有高度的敏感性和特異性。我們對CUA 患者行ECT檢查也發(fā)現(xiàn)，其軟組織對放射性示蹤劑的攝取增加，形成局部濃聚。ECT骨顯像可能對出現(xiàn)潰瘍病灶前的早期診斷具有重大意義，同時作為療效監(jiān)測手段。鑒于近來透析患者中CUA 患病率呈上升趨勢，且死亡率較高，我們需要進一步規(guī)范多方面的診斷標準，從而做到早期篩查。

CUA的治療該患者采用以STS為主的綜合治療，在1～2周時疼痛明顯改善。在積極治療干預(yù)下，其足部壞死仍持續(xù)進展，深達骨面，STS對晚期病灶效果不理想，但全身病變得到控制，早中期病灶好轉(zhuǎn)明顯，呈愈合趨勢。STS是一種氰化物中毒的解毒劑，2004年首次報道其在CUA 方面的成功應(yīng)用，但目前仍屬于超說明書用藥，缺乏前瞻性的研究數(shù)據(jù)，多中心回顧性隊列研究顯示其療效和安全性好[10]。STS治療機制仍不確切，可能與其增加鈣鹽溶解，擴張血管，抑制氧化應(yīng)激，減輕炎癥有關(guān)[1]。目前，文獻中推薦用法一般為STS 25 g溶于100 ml生理鹽水中，3次/d，透析后或透析最后1h靜滴。經(jīng)過系統(tǒng)調(diào)研及藥事委員會批準，根據(jù)實際情況，調(diào)整方案為STS 5～10 g溶于250 ml生理鹽水中，每日靜脈滴注，患者耐受性較好。CUA 需要多學(xué)科合作的綜合性治療。其傷口的處理目標是控制滲出、預(yù)防感染、促進愈合(參照燒傷的處理原則)，同時加強疼痛管理[25]。手術(shù)清創(chuàng)應(yīng)慎重，常規(guī)清創(chuàng)療效不理想，創(chuàng)口難以愈合，但要視具體情況決定，出現(xiàn)明顯感染趨勢時可能需要手術(shù)清創(chuàng)，并預(yù)防性使用抗生素。CUA 患者皮膚氧張力顯著降低，部分患者接受高壓氧治療后皮損改善明顯[26]。一旦有CUA 的征象，應(yīng)盡量去除一切可能的致敏劑或激發(fā)劑：如華法令、糖皮質(zhì)激素、活性維生素D等。合并鈣磷代謝紊亂的高?；颊?，可使用司維拉姆，碳酸鑭等非鈣磷結(jié)合劑。同時優(yōu)化透析方案，增加透析充分性、增加透析次數(shù)、延長透析時間、使用低鈣透析液等[27]。

小結(jié)：CUA 是多見于終末期透析患者的一種潛在致死性疾病，典型表現(xiàn)為持久不愈的皮膚潰瘍或焦痂形成。其發(fā)病機制不清，缺乏特異性治療，一旦發(fā)生，病死率高，早期篩查是診治關(guān)鍵，但目前尚無明確的CUA 診治指南。本例CUA患者經(jīng)過以STS為主的綜合治療，取得了較好的療效。

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