徐 峰 曾彩虹

病例摘要

病史患者男性，49歲，因“腎移植術(shù)后2年，血清肌酐(SCr)升高1月”于2018-02-21入院。

患者因慢性腎功能不全(CKD 5D期)行血液透析治療8個(gè)月后于2016-02-19在外院行右側(cè)同種異體腎移植術(shù)，術(shù)后予潑尼松+他克莫司(FK506)+西羅莫司+麥考酚鈉腸溶片抗排斥治療，術(shù)后1周SCr降至110 μmol/L。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門診規(guī)律隨訪，查尿蛋白陰性，隱血+～++，SCr波動(dòng)于137～146 μmol/L，F(xiàn)K506濃度6～8 ng/ml。2018-01-20復(fù)查SCr 180 μmol/L，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院將FK506由1 mg 1次/12h減量至0.5 mg 1次/12h。2018-02-15復(fù)查尿蛋白+，隱血++，SCr 236 μmol/L，免疫抑制方案為潑尼松5 mg 1次/d+FK506 1 mg 1次/12h+西羅莫司0.5 mg 1次/d+麥考酚鈉腸溶片 0.36g 1次/12h+雷公藤20 mg 3次/d。病程中患者精神、食欲、睡眠可，尿量正常，大便正常，體重?zé)o明顯改變。為明確診斷收住入院。

既往史2012年體檢發(fā)現(xiàn)SCr 396 μmol/L，予保腎治療。2015年開始血液透析治療。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史，否認(rèn)“高血壓”病史，否認(rèn)外傷、輸血及過(guò)敏史。

家族史及個(gè)人史無(wú)特殊。

體格檢查體溫36.7℃，脈搏74次/min，呼吸16次/min，血壓132/70 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24 kg/m2。心律齊，未聞及雜音，雙肺聽診呼吸音正常，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音，腹平軟，全腹無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫。右手前臂可觸及動(dòng)靜脈瘺，震顫良好，右下腹見一長(zhǎng)約12 cm的手術(shù)瘢痕，可及移植腎，大小約10 cm×5 cm，質(zhì)中，無(wú)壓痛，邊界清，未聞及血管雜音。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液檢查 尿蛋白定量1.62 g/d、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)65.5 個(gè)/μl、尿NAG 5.7 U/(g·Cr)、RB蛋白0.3 mg/L、尿溶菌酶測(cè)定<0.5 mg/L；尿游離輕鏈：κ 173.00 mg/L、λ 6.50 mg/L、κ/λ 26.62。

血常規(guī) 血紅蛋白129 g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.1×109/L、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)21.10%、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)65.60%、血小板計(jì)數(shù)122×109/L。

血生化 白蛋白38.2 g/L，球蛋白 36.9 g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶45.0 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶31.0 U/L，尿素氮13.6 mmol/L，SCr 241 μmol/L，尿酸273 μmol/L，三酰甘油5.7 mmol/L，總膽固醇9.08 mmol/L，電解質(zhì)正常。

免疫學(xué)檢查 CD4 625個(gè)/μl ，CD8 818個(gè)/μl；AECA 陰性；FLOW-PRA I類陰性，Ⅱ類陰性，抗MICA抗體陰性。補(bǔ)體C3 1.34 g/L、補(bǔ)體C4 0.297 g/L；IgG 9.74 g/L，IgA 0.554 g/L，IgM 0.447 g/L，IgE <20 IU/ml，ASO <25 IU/ml，RF <20 IU/ml，IgG4 208 mg/L；血游離輕鏈：κ 40.80 mg/L、λ 24.40 mg/L、κ/λ 1.67；免疫固定電泳未見單克隆免疫球蛋白條帶。

病原學(xué)檢查 傳染病四項(xiàng)陰性。

血藥濃度 FK506血藥濃度 4.9～5.1 ng/ml，雷帕霉素血藥濃度8.49 ng/ml。

輔助檢查

心電圖 (1)竇性心律；(2)ST段改變。

移植腎血管超聲 移植腎各級(jí)動(dòng)脈阻力指數(shù)增高。

胸部CT (1)右肺中葉外側(cè)段鈣化，右肺中葉內(nèi)側(cè)段機(jī)化性肺炎；(2)左肺下葉后基底段局灶性炎癥；(3)主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。

骨髓穿刺 大致正常骨髓像。骨髓活檢未見異常。

腎活檢

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條，27個(gè)腎小球中2個(gè)球性廢棄，余腎小球系膜區(qū)中～重度增寬，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增多，見結(jié)節(jié)形成(圖1A)，毛細(xì)血管袢開放尚好，見單個(gè)核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞5～10個(gè)/袢，囊壁節(jié)段增厚分層。PASM-Masson：陰性。腎小管間質(zhì)急性病變中度，多灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，偶見小管炎(1個(gè)/切面)，伴輕度慢性病變，多處小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，間質(zhì)較多單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，呈小灶性聚集，多處小灶性纖維化。小動(dòng)脈節(jié)段透明變性，小葉間動(dòng)脈彈力層增厚分層。剛果紅染色陰性。

免疫熒光 腎小球3個(gè)，冰凍切片熒光染色I(xiàn)gG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。κ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)，線樣沉積于毛細(xì)血管袢，腎小管基膜、間質(zhì)血管壁κ 輕鏈陽(yáng)性(圖1B)，λ輕鏈陰性。C4d管周毛細(xì)血管陰性。

免疫組化 腎組織冰凍切片BK病毒染色陰性。HLA-DR 皮質(zhì)腎小管45% 表達(dá),陽(yáng)性 20%,弱陽(yáng)性 25%。

電鏡 腎小球系膜區(qū)顯著增寬，系膜細(xì)胞和基質(zhì)增多，系膜區(qū)見細(xì)顆粒狀電子致密物分布。毛細(xì)血管袢開放尚好，基膜內(nèi)側(cè)見細(xì)顆粒狀電子致密物呈帶狀分布(圖1C)，節(jié)段袢融合，袢內(nèi)見內(nèi)皮細(xì)胞聚集和單核細(xì)胞分布。腎小管基膜外側(cè)、小動(dòng)脈壁和間質(zhì)亦見細(xì)顆粒狀電子致密物沉積。

病理診斷：移植腎輕鏈沉積病(LCDD)(κ型)。

圖1 A：腎小球系膜區(qū)中～重度增寬，見結(jié)節(jié)形成(PAS，×400)；B：腎小球κ輕鏈++，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)，線樣沉積于毛細(xì)血管袢，腎小管基膜、間質(zhì)血管壁κ 輕鏈陽(yáng)性(IF，×200)；C：腎小球毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)側(cè)見細(xì)顆粒狀電子致密物呈帶狀分布(EM)

治療及隨訪明確診斷后抗排斥方案維持不變，出院后外院予硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案已治療2個(gè)療程，復(fù)查尿蛋白+，SCr 230 μmol/L，血游離輕鏈：κ 29.4 mg/L、λ 20.8 mg/L，κ/λ 1.41。

討 論

本例中年男性患者，移植術(shù)后2年，臨床表現(xiàn)為SCr升高，伴中等量蛋白尿和少量血尿，血、尿游離輕鏈比值略升高，腎活檢組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球中～重度系膜增生性病變伴結(jié)節(jié)形成，腎小管間質(zhì)中度急性病變。免疫熒光IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性，C4d管周毛細(xì)血管壁陰性。κ輕鏈彌漫分布于腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢，腎小管基膜和間質(zhì)血管壁，超微結(jié)構(gòu)觀察腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢基膜內(nèi)側(cè)、腎小管基膜外側(cè)緣、間質(zhì)和小動(dòng)脈壁見細(xì)顆粒狀電子致密物沉積。診斷符合移植腎LCDD(κ型)。

診斷和鑒別診斷移植后出現(xiàn)腎功能不全需要考慮多種可能，如急性/慢性排斥反應(yīng)、藥物毒性、感染及原發(fā)或新生的腎臟疾病等[1]，本例雖然移植腎輕鏈沉積病診斷明確，但仍需排除合并其他情況。

排斥反應(yīng)包括抗體介導(dǎo)和T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，本例組織學(xué)存在腎小球炎和少量管周毛細(xì)血管炎，但是Banff評(píng)分腎小球炎+管周毛細(xì)血管炎僅2分，未見動(dòng)脈內(nèi)膜炎，管周毛細(xì)血管C4d染色陰性，F(xiàn)LOW-PRA Ⅰ類和Ⅱ類抗體、抗MICA抗體均為陰性，因此抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)證據(jù)不足。本例存在中度的腎小管急性病變，但是僅偶見腎小管炎，間質(zhì)較多的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，呈灶性聚集而不是彌漫性分布，參照Banff分型，未達(dá)到活動(dòng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

腎移植抗排斥藥物導(dǎo)致腎損害主要為神經(jīng)鈣調(diào)蛋白抑制劑，包括環(huán)孢素A和FK506，相關(guān)腎損害可表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞等立方空泡變性，腎小球局灶節(jié)段性腎小球硬化，動(dòng)脈中膜的結(jié)構(gòu)重塑，如中膜和外膜的滴狀透明變性、血栓性微血管病樣病變。而本例并無(wú)以上典型改變。

本例腎小球炎，間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，需要排除感染的可能性，但是間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞為主，可見少量中性粒細(xì)胞分布，結(jié)合臨床無(wú)發(fā)熱、C反應(yīng)蛋白升高等證據(jù)，腎組織SV-40大T抗原染色陰性。因此感染的可能性不大。

輕鏈相關(guān)腎病還包括輕鏈管型腎病、淀粉樣變性，輕鏈腎小管病等[2]。本例管腔內(nèi)未見骨髓瘤樣管型，腎組織剛果紅染色陰性，腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)未見結(jié)晶和單一輕鏈沉積，可排除合并存在其他輕鏈相關(guān)腎病的可能。

移植腎輕鏈沉積病本例缺少自體腎活檢資料，無(wú)法判斷輕鏈沉積病為新生還是復(fù)發(fā)。新生的LCDD少見，有報(bào)道腎移植術(shù)后16年出現(xiàn)新生的LCDD[3]。本例移植術(shù)后2年發(fā)現(xiàn)了LCDD，新生的可能性也不能完全排除。如果能明確對(duì)側(cè)腎的情況，則有助于鑒別。同時(shí)也說(shuō)明供腎活檢及程序性活檢的重要性。

復(fù)發(fā)性移植腎LCDD報(bào)道相對(duì)較多[4-5]。LCDD腎移植后的復(fù)發(fā)率較高，并導(dǎo)致移植腎迅速失功。Leung等[6]總結(jié)了7例行腎移植的LCDD患者，其中1例早期出現(xiàn)骨髓瘤復(fù)發(fā)，5例出現(xiàn)了LCDD復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為33.3月，其中4例死亡，1例進(jìn)入血液透析治療。因此,包括LCDD在內(nèi)的具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病(MGRS)是腎移植的相對(duì)禁忌癥，需要進(jìn)行治療后才可以考慮腎移植，否則移植后會(huì)很快復(fù)發(fā)[7-8]，隨著自體外周血干細(xì)胞移植和硼替佐米的推廣，減少異常輕鏈的產(chǎn)生，LCDD患者移植腎可延遲復(fù)發(fā)，獲得較長(zhǎng)的生存期[9-11]。本例患者確診后接受了2個(gè)療程的BD方案治療，血輕鏈比值恢復(fù)正常，SCr略有下降。預(yù)后如何還需進(jìn)一步隨訪。

本例骨髓穿刺未見異常，血清免疫固定電泳亦未發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白條帶，血游離輕鏈比值稍高于正常值，僅尿游離輕鏈比值明顯升高。雖然LCDD是單克隆免疫球蛋白病，然而部分病例臨床并沒有骨髓瘤或單克隆免疫球蛋白條帶。Li等[12]總結(jié)了48例中國(guó)自體腎LCDD的臨床和病理特征，發(fā)現(xiàn)骨髓瘤的比例僅24.4%，血清單克隆免疫球蛋白陽(yáng)性的比例僅26.2%，Leung等[6]報(bào)道的7例移植腎復(fù)發(fā)性LCDD患者中也有2例未見多發(fā)性骨髓瘤和血清單克隆免疫球蛋白條帶。完善血、尿免疫固定電泳和游離輕鏈檢測(cè)可提高臨床發(fā)現(xiàn)LCDD的靈敏度[13]，而腎活檢和免疫組織學(xué)檢查仍是診斷LCDD的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。

LCDD也是一類系統(tǒng)性疾病，可累及多個(gè)器官，而腎移植后LCDD復(fù)發(fā)同樣也會(huì)累及腎外器官[15]，系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查非常必要。本例目前尚沒有發(fā)現(xiàn)累及腎外其他器官的證據(jù)，隨訪過(guò)程中仍需進(jìn)一步監(jiān)測(cè)，排除其他器官的功能。

小結(jié)：移植腎LCDD的組織學(xué)改變類似自體腎LCDD，腎活檢免疫組織學(xué)檢查是診斷LCDD最重要的手段。LCDD腎移植術(shù)后易復(fù)發(fā)，需聯(lián)合自體干細(xì)胞移植或硼替佐米等治療后方可行腎移植。

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