周 蕾 綜述 龔德華 審校

慢性腎臟病(CKD)，尤其是終末期腎病(ESRD)患者，由于腎功能減退，體內(nèi)存在大量尿毒癥毒素(UTs)蓄積。既往水溶性小分子及中分子UTs是研究的熱點(diǎn)，近年來蛋白結(jié)合毒素(PBUTs)的重要性，尤其是它在CKD患者的心血管疾病(CVD)發(fā)生及發(fā)展中所起作用開始備受關(guān)注[1]。新近研究表明，PBUTs是心腎綜合征發(fā)生的潛在的被忽視環(huán)節(jié)，可促進(jìn)心血管系統(tǒng)及腎臟組織氧化應(yīng)激、炎癥及纖維化反應(yīng)。降低血清中PBUTs濃度，可改善透析前患者血管硬化、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度[2]，因此，充分認(rèn)識(shí)蛋白結(jié)合毒素的產(chǎn)生、生物毒性及其清除方式，對(duì)其與心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究具有重要的臨床意義。本文就CKD患者PBUTs特性及其CVD機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

蛋白結(jié)合毒素的產(chǎn)生

UTs主要來源于內(nèi)源性代謝產(chǎn)生、微生物代謝產(chǎn)物及外源性攝入。腸-腎軸反映了PBUTs的主要生物合成過程，食物中的蛋白質(zhì)降解，則是PBUTs產(chǎn)生的主要來源[3]。這些降解產(chǎn)物經(jīng)腸道上皮細(xì)胞吸收及肝細(xì)胞進(jìn)一步代謝后進(jìn)入循環(huán)。目前研究較多的PBUTs如硫酸吲哚酚(IS)及硫酸對(duì)甲酚(PCS)產(chǎn)生過程如下：膳食中的酪氨酸和苯丙氨酸在腸道中發(fā)酵產(chǎn)生對(duì)甲酚(PC)，色氨酸代謝為吲哚，經(jīng)腸道吸收、再經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，在肝臟經(jīng)硫酸化形成IS、PCS及葡萄糖醛酸苷對(duì)甲酚(PCG)(圖1)[4]。

很早人們就發(fā)現(xiàn)，腎衰竭患者由于UTs蓄積導(dǎo)致血清蛋白(主要是白蛋白)的結(jié)合特性發(fā)生改變，并證實(shí)是由于一些毒素結(jié)合于蛋白所致(即PBUTs)。目前有32種分子被認(rèn)為是PBUTs (www.uremic-toxins.org/DataBase.html)(表1)[5]。 目前研究較多的IS及PCS已證實(shí)在循環(huán)中通過靜電、偶極及范德華力等非共價(jià)鍵與白蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合于相同位點(diǎn)，結(jié)合率分別達(dá)97%及95%[6]。腎小管主動(dòng)分泌是PBUTs的主要排出途徑。血液流經(jīng)近端小管周圍毛細(xì)血管時(shí)，PBUTs游離部分被小管基膜處有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OAT1和OAT3)及有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCT2和OCT3)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)，隨后通過頂端膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分泌入管腔，同時(shí)蛋白結(jié)合部分迅速解離以保持結(jié)合/游離的動(dòng)態(tài)平衡，從而實(shí)現(xiàn)PBUTs的大量清除[7]。由于許多經(jīng)OATs轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物與毒素競(jìng)爭(zhēng)性分泌，在CKD患者中需謹(jǐn)慎使用。

因此，CKD患者PBUTs的升高，主要由于腸-腎軸改變(即腸道生化環(huán)境、微生態(tài)改變)導(dǎo)致產(chǎn)生增加及腎小管分泌減少兩方面原因所致。

圖1 腸-腎軸[4]食物中的蛋白質(zhì)水解后，產(chǎn)生的酪氨酸和色氨酸經(jīng)腸道菌群發(fā)酵，分別產(chǎn)生對(duì)甲酚及吲哚，經(jīng)門脈系統(tǒng)吸收入肝臟，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為硫酸對(duì)甲酚和硫酸吲哚酚。兩者在循環(huán)中以游離和結(jié)合白蛋白的形式存在，并可作用于心臟、腎臟及內(nèi)皮細(xì)胞

名稱蛋白結(jié)合率(%)血清濃度(mg/L)CNCUCU/CN3-羧基-4-甲基-5-丙基-2呋喃丙酸≥984.60±1.8026±105.60馬尿酸603±2109±6536.50硫酸對(duì)甲酚981.90±2.3023±1712.30葡萄糖醛酸對(duì)甲酚<400.085±0.0568.50±1.90104吲哚乙酸90～980.50±0.302.00±0.404.10葡萄糖醛酸吲哚酚40～800.95±0.402.90±2.903.10硫酸吲哚酚970.50±4.0037±2668.30犬尿氨酸NA0.390.69±0.181.80犬尿喹啉酸90～980.006±0.0010.15±0.0827.60苯乙酸40～801.4475±45339葡糖醛酸苯酚甙40～80-0.60±0.10NA喹啉酸-0.10±0.051.50±0.9015腐胺NA0.010±0.0050.06±0.025.80

CN：健康人；CU：尿毒癥；NA：無數(shù)據(jù)

蛋白結(jié)合毒素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

IS是一種具有心血管和腎臟毒性的物質(zhì)，可促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)和膠原的編碼，促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化，影響腎小管功能，加速CKD進(jìn)展[8]。此外，IS具有促炎和促氧化的特性，是預(yù)測(cè)CKD患者心血管事件發(fā)生的標(biāo)志物[8]，參與了CKD患者至少6種類型的CVD的發(fā)生、發(fā)展[9]，包括動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈硬化、充血性心力衰竭、心律失常、血管通路血栓形成及外周動(dòng)脈疾病。氧化應(yīng)激和一氧化氮(NO)缺乏是CKD患者內(nèi)皮損傷的重要機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IS通過誘導(dǎo)人類血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)NADPH氧化酶生成，促進(jìn)自由基的釋放，是其心血管效應(yīng)產(chǎn)生的主要機(jī)制[9]。

與IS相似，PCS與CKD進(jìn)展和心血管事件的發(fā)生相關(guān)。在一項(xiàng)納入499例輕至中度CKD患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，高游離PCS濃度是獨(dú)立于腎小球?yàn)V過率以外，患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10]。Meta分析表明，PCS及IS均與患者死亡相關(guān)，但PCS還與CVD死亡相關(guān)[11]。IS及PCS兩種PBUTs心血管及腎臟影響的機(jī)制列于下表中(表2)[12]。

硫酸吲哚酚硫酸對(duì)甲酚對(duì)心臟的影響 促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞膠原形成及心肌細(xì)胞蛋白合成;促進(jìn)心肌纖維化,導(dǎo)致左心舒張功能障礙對(duì)心臟的影響 促進(jìn)心肌纖維化及心肌肥厚,促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致左心舒張功能障礙對(duì)血管的影響 誘導(dǎo)并增強(qiáng)氧化應(yīng)激,促進(jìn)ROS生成及NADPH氧化酶活性,促進(jìn)體外培養(yǎng)的HUVEC衰老;促進(jìn)p16(INK4a)、p21 (WAF1/CIP1)、p53等衰老相關(guān)蛋白及視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤蛋白表達(dá)增加;促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成骨細(xì)胞對(duì)血管的影響 誘導(dǎo)Rho激酶介導(dǎo)的HUVES微顆粒釋放,促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙;增加血管內(nèi)皮對(duì)白蛋白的通透性對(duì)腎臟的影響 促進(jìn)腎臟炎性細(xì)胞因子相關(guān)基因表達(dá)增加,激活促纖維化基因,促進(jìn)腎臟氧化應(yīng)激及近端小管細(xì)胞核因子κB激活及ROS合成增加,下調(diào)Klotho表達(dá),從而促進(jìn)腎小球硬化及腎臟間質(zhì)纖維化對(duì)腎臟的影響 促進(jìn)腎臟炎性細(xì)胞因子相關(guān)基因表達(dá),激活促纖維化基因,下調(diào)Klotho表達(dá),從而促進(jìn)腎小球硬化及腎臟間質(zhì)纖維化

ROS：活性氧；NADPH：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；HUVEC：人類臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞

蛋白結(jié)合毒素的檢測(cè)

PBUTs在CKD患者尤其是ESRD患者體內(nèi)蓄積，并產(chǎn)生心腎毒性，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)溶質(zhì)濃度是了解透析充分性及有效性的有力手段。高效液相色譜法(HPLC)聯(lián)合質(zhì)譜分析(MS)是檢測(cè)UTs的標(biāo)準(zhǔn)方法，應(yīng)用水解酶水解、鋅酸鈉鹽置換溶質(zhì)等方式將PCS及IS等溶質(zhì)與結(jié)合蛋白分離后，在可控的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中可對(duì)PC、PCS及IS毒素水平進(jìn)行定量分析[13]。一些光學(xué)和電化學(xué)傳感器檢測(cè)包括電勢(shì)檢測(cè)和伏安法，可用于在線多胺、甲酚及吲哚等溶質(zhì)監(jiān)測(cè)裝置研制中[14]。由于PCS并不具有電化學(xué)活性，因此伏安法并不能直接測(cè)量PCS的濃度，具有電化學(xué)活性的IS及PC可通過伏安法檢測(cè)[14]。

HPLC聯(lián)合MS無法作為臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目開展，因此目前還缺乏適于常規(guī)檢測(cè)及透析過程中實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的手段。電化學(xué)檢測(cè)方法應(yīng)用實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)還有待進(jìn)一步完善及與標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方式之間測(cè)量值的校準(zhǔn)。

降低蛋白質(zhì)結(jié)合毒素的措施

由于PBUTs蛋白結(jié)合率高，常規(guī)血液凈化清除效率低，依賴一些特殊手段(主要是吸附)增加其清除。此外，通過腸道干預(yù)減少毒素產(chǎn)生及吸收，保護(hù)殘余腎功能以增加自身對(duì)此類毒素的清除都是降低PBUTs的重要措施。

血液凈化清除常規(guī)血液透析(HD)方式只能清除游離溶質(zhì)，而游離部分的清除導(dǎo)致蛋白結(jié)合毒素解離及釋放，因此以游離部分來計(jì)算，這些毒素的透析清除率遠(yuǎn)高于一般溶質(zhì)及血流量，可達(dá)500 ml/min以上，但由于其游離分?jǐn)?shù)較小，因此PBUTs總?cè)苜|(zhì)清除率則非常低，僅為20～30 ml/min。而正常腎臟對(duì)游離及總IS的清除率分別為2 776±1 190 ml/(min·1.73m2)及58±18 ml/(min·1.73m2)[15]。同時(shí)，PBUTs在體內(nèi)的分布容積遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于血漿容積是透析對(duì)此類物質(zhì)清除效率低的另一原因[16]。由于總體清除率都較低，因此不同透析模式之間清除率的一些差異，如采用血液透析濾過(HDF)模式，增加透析液流量可能使清除率略增加，臨床意義并不大。長(zhǎng)時(shí)、高頻透析可明顯增加PBUTs清除，但其臨床意義仍需進(jìn)一步觀察。

腹膜透析(PD)盡管透析清除率并不高，但PCS水平顯著低于高通量血液透析患者，可能與較好地保護(hù)了殘余腎功能相關(guān)。對(duì)于有殘余腎功能的PD患者，IS清除率為4.18 L/(W·1.73 m2)，PCS清除率為2.17 L/(W·1.73 m2),相應(yīng)尿素清除率為67.5 L/(W·1.73 m2)[17]。

吸附方式是清除PBUTs的主要手段?，F(xiàn)有的吸附治療模式，如血液灌流、血漿成分分離吸附(FPSA)雖可能增加清除，但如何更好地結(jié)合透析模式則是研究的重點(diǎn)。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)顯示，透析液(流量42±3 ml/min)中增加活性炭可使PCS的清除從4 ml/min增加至9 ml/min[18]。為解決活性炭可能吸附于膜的透析液側(cè)孔、降低清除效率的問題，一種新型的雙層混合基質(zhì)透析器已在研制中。這種透析器內(nèi)膜層孔徑較小，可通過透析液而無法通過活性炭顆粒，外膜層則為活性炭，從而改善生物相容性，初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示可增加對(duì)IS及對(duì)PCS的清除[19]，尚待進(jìn)一步動(dòng)物及臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其效果。

增加游離分?jǐn)?shù)也是增加PBUTs清除的可能手段。PBUTs通過非共價(jià)鍵與血漿白蛋白結(jié)合，毒素與蛋白之間的作用力不強(qiáng)。有研究采用高滲鹽水置換液，使進(jìn)入濾器時(shí)血漿Na+濃度提高至240 mmmol/L，從而增加血漿離子強(qiáng)度以減弱溶質(zhì)和結(jié)合蛋白之間的靜電作用，結(jié)果顯示游離IS的清除率增加40%，而游離PCS清除增加不明顯[20]。這種方式對(duì)患者鈉平衡的影響、高滲的溶血風(fēng)險(xiǎn)及實(shí)際臨床效果都有待進(jìn)一步研究。其他增加游離分?jǐn)?shù)的方法還包括競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合蛋白結(jié)合位點(diǎn)，以減少IS及PCS與白蛋白的結(jié)合[21]。但是使用的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合藥物的合適濃度、藥代動(dòng)力學(xué)、對(duì)其他蛋白結(jié)合毒素的清除能力的影響及臨床可行性亦需進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

腸道干預(yù)如上所述，PBUTs大多是氨基酸在腸道菌群作用下的代謝產(chǎn)物，機(jī)體的尿毒癥狀態(tài)對(duì)腸道微生態(tài)及腸功能的影響顯著增加了毒素的產(chǎn)生，因此抑制結(jié)腸內(nèi)毒素的產(chǎn)生也是控制血清PBUTs水平的干預(yù)靶點(diǎn)。采用低蛋白飲食[0.3 g/(kg·d)]，并輔以酮酸類似物及必須氨基酸以維持機(jī)體正氮平衡，可顯著降低血漿中IS的濃度[21]。

通過服用益生元、益生菌、合生元等腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)制劑，調(diào)節(jié)腸道內(nèi)細(xì)菌的生長(zhǎng)和代謝，使腸道益生菌成為優(yōu)勢(shì)菌群，可抑制致病菌生長(zhǎng)及毒素產(chǎn)生[22]。研究發(fā)現(xiàn)口服腸道微環(huán)境調(diào)節(jié)制劑后血液中IS和PCS等物質(zhì)的濃度有一定程度的降低，同時(shí)能改善胰島素抵抗、排便困難等相關(guān)癥狀。

AST-120是一種新型口服活性炭吸附劑，由球形的碳顆粒組成，對(duì)胃腸道內(nèi)吲哚、P-甲酚等PBUTs前體具有很高的親和力，從而阻止PBUTs前體進(jìn)入血液經(jīng)肝臟代謝為IS、PCS等毒素[23]。在Schulman等[24]設(shè)計(jì)的多中心，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，132例中至重度CKD患者隨機(jī)分入口服AST-120三種劑量組(0.9 g、2.1 g、3.0 g，3次/d)及安慰劑組(3次/d)，最終6.3 g/d及9.0 g/d的治療劑量組血清IS水平的降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)AST-120降低血漿IS的水平呈劑量依賴性。但是該試驗(yàn)研究規(guī)模小，并且未將腎臟預(yù)后及患者生存率等作為硬終點(diǎn)。在CKD動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，口服AST-120能抑制蛋白尿、腎小球肥大、間質(zhì)纖維化和CKD的進(jìn)展，臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)AST-120能有效延遲晚期CKD患者進(jìn)入透析階段。日本的一項(xiàng)多中心、雙盲Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)顯示，口服AST-120治療2周后患者的尿毒癥癥狀(惡心、納差、皮膚瘙癢及口臭等)得到改善，治療24周后血清肌酐倒數(shù)(1/SCr)的斜率顯著增大，但由于觀察時(shí)間太短，還無法評(píng)估腎臟硬終點(diǎn)，即進(jìn)入透析時(shí)間[25]。但也有大型RCT發(fā)現(xiàn)，中至重度CKD患者在標(biāo)準(zhǔn)治療方法基礎(chǔ)上加用AST-120并無明顯獲益[26]。目前，AST-120在CKD及ESRD患者治療中的作用并不明確。

盡管還缺乏明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，通過干預(yù)腸道尿毒癥代謝產(chǎn)物的生成及吸收從而減少UTs是一個(gè)值得努力的方向。

保護(hù)殘余腎功能殘余腎功能是影響腎臟替代治療(無論HD還是PD)患者預(yù)后的重要因素。殘余腎功能的存在，除了能更好地控制容量負(fù)荷外，對(duì)溶質(zhì)的清除，特別是一些透析清除效率低的溶質(zhì)，起著非常重要作用。對(duì)于PBUTs而言，殘余腎小管分泌功能至關(guān)重要。Marquez等[27]發(fā)現(xiàn)HD患者殘余腎功能對(duì)馬尿酸鹽清除的影響更大。

小結(jié)：隨著PBUTs對(duì)CVD機(jī)制的相關(guān)證據(jù)越來越多，除血清肌酐、尿素氮外，PBUTs可考慮作為評(píng)估透析充分性的又一指標(biāo)。由于其血漿蛋白結(jié)合率高的特性，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)HD方法不能有效清除，需進(jìn)一步研究特殊清除手段(如吸附)；此外，經(jīng)腸道干預(yù)控制尿毒素產(chǎn)物在腸道的生成及吸收也是值得研究的措施。在目前還無其他有效手段清除及控制PBUTs水平的現(xiàn)狀下，保護(hù)殘余腎功能是非常重要的措施。當(dāng)然，PBUTs的臨床意義，各種干預(yù)措施的有效性都還待更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

1 Vanholder R,Schepers E,Pletinck A,et al.The uremic toxicity of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate:a systematic review.J Am Soc Nephrol,2014,25(9):1897-1907.

2 Nakamura T,Kawagoe Y,Matsuda T,et al.Oral ADSORBENT AST-120 decreases carotid intima-media thickness and arterial stiffness in patients with chronic renal failure.Kidney Blood Press Res,2004,27(2):121-126.

3 Li DY,WHW T.Contributory Role of Gut Microbiota and Their Metabolites Toward Cardiovascular Complications in Chronic Kidney Disease.Semin Nephrol,2018,38(2):193-205.

4 Ketteler M,Block GA,Evenepoel P,et al.Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update:what's changed and why it matters.Kidney Int.2017;92:26-36.Kidney Int,2017,92(6):1558.

5 Jansen J,Jankowski J,Gajjala PR,et al.Disposition and clinical implications of protein-bound uremic toxins.Clin Sci (Lond),2017,131(14):1631-1647.

6 Itoh Y,Ezawa A,Kikuchi K,et al.Protein-bound uremic toxins in hemodialysis patients measured by liquid chromatography/tandem mass spectrometry and their effects on endothelial ROS production.Anal Bioanal Chem,2012,403(7):1841-1850.

7 Masereeuw R,Mutsaers HA,Toyohara T,et al.The kidney and uremic toxin removal:glomerulus or tubule?Semin Nephrol,2014,34(2):191-208.

8 Niwa T.The protein metabolite theory as a mechanism for the progression of renal failure.J Ren Nutr,2001,11(4):181-182.

9 Hung SC,Kuo KL,Wu CC,et al.Indoxyl Sulfate:A Novel Cardiovascular Risk Factor in Chronic Kidney Disease.J Am Heart Assoc,2017,6(2)，pii:e005022.

10 Meijers BK,Claes K,Bammens B,et al.p-Cresol and cardiovascular risk in mild-to-moderate kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(7):1182-1189.

11 Lin CJ,Wu V,Wu PC,et al.Meta-Analysis of the Associations of p-Cresyl Sulfate (PCS) and Indoxyl Sulfate (IS) with Cardiovascular Events and All-Cause Mortality in Patients with Chronic Renal Failure.PLoS One,2015,10(7):e0132589.

12 Lekawanvijit S,Kompa AR,Wang BH,et al.Cardiorenal syndrome:the emerging role of protein-bound uremic toxins.Circ Res,2012,111(11):1470-1483.

13 De Smet R,David F,Sandra P,et al.A sensitive HPLC method for the quantification of free and total p-cresol in patients with chronic renal failure.Clin Chim Acta,1998,278(1):1-21.

14 Filik H,Avan AA,Aydar S.Voltammetric Sensing of Uremic Toxin Indoxyl Sulfate Using High Performance Disposable Screen-Printed Graphene Electrode.Current Pharmaceutical Analysis,2016,12(1):36-42.

15 Sirich TL,Funk BA,Plummer NS,et al.Prominent accumulation in hemodialysis patients of solutes normally cleared by tubular secretion.J Am Soc Nephrol,2014,25(3):615-622.

16 Martinez AW,Recht NS,Hostetter TH,et al.Removal of P-cresol sulfate by hemodialysis.J Am Soc Nephrol,2005,16(11):3430-3436.

17 Huang WH,Hung CC,Yang CW,et al.High correlation between clearance of renal protein-bound uremic toxins (indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate) and renal water-soluble toxins in peritoneal dialysis patients.Ther Apher Dial,2012,16(4):361-367.

18 Meyer TW,Peattie JW,Miller JD,et al.Increasing the clearance of protein-bound solutes by addition of a sorbent to the dialysate.J Am Soc Nephrol,2007,18(3):868-874.

19 Pavlenko D,van Geffen E,van Steenbergen MJ,et al.New low-flux mixed matrix membranes that offer superior removal of protein-bound toxins from human plasma.Sci Rep,2016,6:34429.

20 Krieter DH,Devine E,K?rner T,et al.Haemodiafiltration at increased plasma ionic strength for improved protein-bound toxin removal.Acta Physiol (Oxf),2017,219(2):510-520.

21 Tao X,Thijssen S,Levin N,et al.Enhanced Indoxyl Sulfate Dialyzer Clearance with the Use of Binding Competitors.Blood Purif,2015,39(4):323-330.

22 Vanholder RC,Eloot S,Glorieux GL.Future Avenues to Decrease Uremic Toxin Concentration.Am J Kidney Dis,2016,67(4):664-676.

23 Yamagishi S,Nakamura K,Matsui T,et al.Oral administration of AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced glycation end product (AGE)-related disorders.Med Hypotheses,2007,69(3):666-668.

24 Schulman G,Agarwal R,Acharya M,et al.A multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-ranging study of AST-120 (Kremezin) in patients with moderate to severe CKD.Am J Kidney Dis,2006,47(4):565-577.

25 Yamaguchi J,Tanaka T,Inagi R.Effect of AST-120 in Chronic Kidney Disease Treatment:Still a Controversy? Nephron,2017,135(3):201-206.

26 Schulman G,Berl T,Beck GJ,et al.Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials of AST-120 in CKD.J Am Soc Nephrol,2015,26(7):1732-1746.

27 Marquez IO,Tambra S,Luo FY,et al.Contribution of residual function to removal of protein-bound solutes in hemodialysis.Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(2):290-296.