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        腫瘤性骨軟化癥特征及診治

        2018-06-27 12:59:12王向黨左慶瑤黃彥弘
        武警醫(yī)學(xué) 2018年6期
        關(guān)鍵詞:奧曲腎小管軟化

        李 偉,王向黨,左慶瑤,王 紅,黃彥弘,宋 慧,鄧 微

        腫瘤性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia ,TIO),是一種罕見(jiàn)的骨軟化癥,是由腫瘤引起腎臟排磷增加造成的獲得性低血磷性骨軟化癥,目前世界上僅報(bào)道了350例[1]。近年研究表明,TIO的病因是由于腫瘤分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(fibroblast growth factor23,F(xiàn)GF23)、細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein,MEPE)、分泌型卷曲相關(guān)蛋白(screted Frizzled related protein 4,sFRP4)等物質(zhì),使磷酸鹽在腎小管的重吸收減少,進(jìn)而引起低磷血癥[2];慢性低磷血癥最終導(dǎo)致骨礦化不足引起骨軟化,臨床表現(xiàn)為乏力、骨痛,嚴(yán)重者出現(xiàn)骨折、骨骼畸形。其中以分泌FGF23的腫瘤最為常見(jiàn)[3]。由于TIO的腫瘤的種類較多,絕大多數(shù)為間葉組織起源,分布廣泛,很難被發(fā)現(xiàn);造成此病診斷率低,與遺傳原因引起的低磷骨軟化癥鑒別困難。本研究分析我院15例TIO患者的診治情況,并對(duì)臨床特征進(jìn)行分析,以提高對(duì)TIO的認(rèn)識(shí)及臨床診治水平。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 對(duì)象 選擇北京積水潭醫(yī)院內(nèi)分泌科2012-01至2017-10確診的15例TIO患者。

        1.2 方法 (1)完善病史采集;(2)完善化驗(yàn)檢查資料采集:血生化檢查、骨代謝標(biāo)志物檢查、血?dú)夥治觥⒛蛞簷z查(尿 pH、尿糖,尿磷、尿蛋白、尿肌酐)、CT或MR、骨密度、骨掃描、奧曲肽顯像或PET-CT;(3)腫瘤體積計(jì)算公式[4]:(長(zhǎng)×寬×高)/2;(4)腎小管磷重吸收率(TRP)=1-(磷酸鹽清除率/肌酐清除率)=1-(血肌酐×尿磷/血磷×尿肌酐)。腎磷酸根閾值(RTPC)=腎小管最大磷重吸收量(TmP)/腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR),根據(jù)血磷和TRP在 Walton-Bijvoet 線列圖上測(cè)得TmP/GFR[5];(5)血清FGF23測(cè)定:應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定C-末端片段濃度(immtopics,san clemente,CA,USA);(6)骨密度應(yīng)用雙能X射線吸收法骨密度儀測(cè)定;(7)全身骨掃描顯像采用99mTc-MDP為顯像劑,奧曲肽顯像采用99mTc-OCT為顯像劑,PET-CT采用18F-FDG(例8為68Ga-DOTA-TATE)為顯像劑。

        2 結(jié) 果

        2.1 臨床資料及檢驗(yàn)結(jié)果 15例(19例次)中,男8例,女7例。其中,2例復(fù)發(fā)(13.3%),1例為復(fù)發(fā)后惡變(6.7%)。平均(42.8±10.7)歲,平均病程(3.5±2.8)年。15例均有骨痛及肌無(wú)力,重者翻身及行走困難;8例有身高變矮(53.3%);4例出現(xiàn)脆性骨折(26.7%,表1)。

        患者入院血磷均明顯低于正常,平均為(0.41±0.10)mmol/L;尿磷平均為(17.95±11.35)mmol/24 h,大多低于正常(79%),僅4例次(21.1%)正常。RTPC均減低,為(0.33±0.10)mmol/L(表1)。其他骨代謝指標(biāo):Ca(42%減低,58%正常)及25-VitD(75%減低,25%正常)減低或正常;tP1NP(87%升高,13%正常)、β-CTX(75%升高,25%正常)、OC(13%升高,87%正常)、PTH(47%升高,53%正常)、ALP(63%升高,37%正常)升高或正常(表2)。其中4例行FGF23的檢測(cè)。病例11行FGF23化驗(yàn)為>2000 RU/ml(正常范圍5~105 RU/ml),病例13為782.23 RU/ml,病例14為196.45 RU/ml,病例15為583.52 RU/ml。

        2.2 腫瘤定位檢查 共5例次查體發(fā)現(xiàn)腫瘤(26.3%);18人次行奧曲肽現(xiàn)象檢查,13例次陽(yáng)性(72.2%);11人次行PET-CT,均為陽(yáng)性;7例次行彩超檢查,均為陽(yáng)性;18人次行CT/MR檢查,均為陽(yáng)性。19例次病灶中位于骨骼組織的為10例次(52.6%),位于軟組織的9例次(47.4%,表3)。

        2.3 骨掃描及骨密度檢查 有15例次行全身骨掃描檢查,均表現(xiàn)為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松代謝性骨病征,伴多發(fā)機(jī)能不全骨折,符合骨軟化癥。有9例次行骨密度檢查,結(jié)果提示為骨量減少或骨質(zhì)疏松;4例次于術(shù)后1年復(fù)查,較前有明顯改善(t=-6.984,P=0.006,見(jiàn)表4)。

        2.4 治療及病理 15例均行手術(shù)治療,例1行2次手術(shù),例11行4次手術(shù),其中13例手術(shù)一次治愈(86.7%)。手術(shù)一次治愈患者中,除例13外,手術(shù)后血磷均于3 d內(nèi)恢復(fù)(92.3%),平均恢復(fù)時(shí)間為(3.7±1.6)d。19次術(shù)后病理結(jié)果均為磷酸鹽尿性間葉細(xì)胞瘤混合結(jié)締組織型(PMTMCT),其中例11為PMTMCT腫瘤良性惡變(Ki67分別為<5%、8%、15%、24%)。例11曾給予皮下及靜脈奧曲肽治療,血磷由0.31升至0.42 mmol/L(表1)。

        2.5 不同組織來(lái)源腫瘤臨床特征比較 因例11及其復(fù)發(fā)病例存在組織類型改變,不予分析。對(duì)剩余15人次的進(jìn)行分析:腫瘤位于軟組織患者(6例)較腫瘤位于骨組織患者(9例),血磷(0.37±0.07vs0.48±0.10;t=2.264,P=0.041)及RTPC(0.30±0.07vs0.41±0.03;t=3.158,P=0.010)均減低,腫瘤體積無(wú)明顯差異(10.7±12.0vs6.8±5.3;Z=-0.118,P=0.906)。相關(guān)性分析顯示:血磷與RTPC、β-CTX、腫瘤組織來(lái)源相關(guān)(r=0.893、0.517、0.647;P<0.001、0.049、0.009);RTPC與tP1NP、腫瘤體積、腫瘤組織來(lái)源相關(guān)(r=0.586、-0.698、0.801;P=0.045、0.012、0.002)?;貧w分析顯示:血磷主要受RTPC影響(標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)0.836,t=3.862,P=0.005);RTPC受腫瘤體積、腫瘤組織來(lái)源相關(guān)影響(標(biāo)準(zhǔn)系數(shù)0.405、0.546,t=-2.635、3.925,P=0.030、0.004,表3)。

        表1 15例TIO患者19人次住院一般資料及生化特征

        注:①第1次復(fù)發(fā);②第2次復(fù)發(fā);③第3次復(fù)發(fā);N:未測(cè)2 hUP:24小時(shí)尿磷;RP:術(shù)后血磷恢復(fù)正常時(shí)間;RTPC:腎磷酸根閾值

        表2 15例TIO患者19人次骨代謝標(biāo)志物情況

        注:①:第一次復(fù)發(fā);②:第二次復(fù)發(fā);③:第三次復(fù)發(fā);N:未測(cè);2 hUP:24小時(shí)尿磷;RP:術(shù)后血磷恢復(fù)正常時(shí)間;RTPC:腎磷酸根閾值

        表3 15例TIO患者19人次腫瘤定位檢查情況

        注:①:第一次復(fù)發(fā);②:第二次復(fù)發(fā);③:第三次復(fù)發(fā);N:未測(cè);2hUP:24小時(shí)尿磷;RP:術(shù)后血磷恢復(fù)正常時(shí)間;RTPC:腎磷酸根閾值;PE:體格檢查;US:超聲;-:檢查未發(fā)現(xiàn);+:檢查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn);N:未做

        表4 4例TIO患者手術(shù)前及術(shù)后1年股骨頸骨密度檢查

        3 討 論

        TIO是一種因腫瘤分泌相關(guān)物質(zhì)使磷排出增加而導(dǎo)致的低磷骨軟化癥,以分泌FGF23最為常見(jiàn)。FGF23增多后引起抑制近端腎小管的鈉-磷共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NaPi),促使腎小管對(duì)磷的排泄。同時(shí),抑制腎臟1a-羥化酶的活性,導(dǎo)致1,25(OH)2D3的合成減少,使磷由腸道的吸收減少。兩者共同導(dǎo)致了低磷血癥,進(jìn)而骨軟化癥[6]。從病理生理角度講,該病尿磷排出增加。但本研究發(fā)現(xiàn)24 h尿磷檢查79%的TIO患者低于正常(僅21%的患者為正常),未見(jiàn)升高,且相關(guān)性分析及回歸分析均未顯示24 h尿磷對(duì)血磷有顯著影響。此種現(xiàn)象是由于尿磷會(huì)隨血磷減低而下降,隨著尿磷的逐漸減少,24 h尿磷正常甚至低于正常;另外,24 h尿磷受腎小球?yàn)V過(guò)率的影響,以上兩者使24 h尿磷并不能體現(xiàn)磷丟失的情況。而RTPC可以較好的避免上述情況,較好的反映腎小管重吸收磷的受損情況,本研究也顯示RTPC與血磷有很好的相關(guān)性,并且是其主要影響因素[7]。

        本研究顯示,TIO患者典型臨床表現(xiàn)為:骨痛及肌肉無(wú)力,部分出現(xiàn)骨軟化和骨折;血磷低,RTPC低,Ca及25-維生素D減低或正常,tP1NP、β-CTX、OC、PTH、ALP升高或正常;骨密度減低,骨掃描提示為代謝性骨病。這些異常表現(xiàn)的病生理基礎(chǔ)是血磷的下降,引起骨骼及肌肉的;與遺傳、藥物等原因引起的低磷骨軟化癥類似,無(wú)法明確鑒別[8]。因此,腫瘤的定位就成為診斷及治療的關(guān)鍵,但由于TIO的責(zé)任病灶幾乎可以分布在機(jī)體任何部位,這使其定位困難[9]。目前主張采取循序漸進(jìn)的方式,包括體格檢查、功能成像(奧曲肽顯像及PET/CT)、解剖成像(CT、MR、B超),當(dāng)然對(duì)于特殊的腫瘤可以采取其他的方法(如內(nèi)鏡等)。體格檢查在臨床中易被忽視,本研究顯示體格檢查就可以發(fā)現(xiàn)26.3%的病灶,而且還有助于其他定位檢查準(zhǔn)確度的提高[1]。腫瘤的功能成像為初始步驟,目前主要有奧曲肽顯像及PET/CT,總體上看,前者的特異性強(qiáng)于后者,敏感性差于后者[10]。另外科研機(jī)構(gòu)和國(guó)外還有68Ga DOTA-TATE PET/CT、111In-octreotide SPECT/CT等,進(jìn)一步提高了TIO責(zé)任病灶的準(zhǔn)確性[11,12]。功能成像完成后需要解剖成像進(jìn)行確認(rèn),規(guī)劃后進(jìn)行手術(shù)。常規(guī)影像學(xué)檢查陰性而臨床高度懷疑TIO者,也可以進(jìn)行靜脈分段取血測(cè)血清FGF-23濃度[13]。目前沒(méi)有一種方法可以完全準(zhǔn)確的確認(rèn)TIO的責(zé)任病灶,因此在醫(yī)療條件不足的情況下,可疑責(zé)任病灶的切除不失為一種方法。此外,對(duì)于病理類型不適于手術(shù)治療的患者,也可以考慮放化療治療[3]。對(duì)于手術(shù)無(wú)法切除或無(wú)法發(fā)現(xiàn)責(zé)任病灶的患者,既往主要是補(bǔ)充中性磷溶液和1,25-(OH)2VitD治療,但長(zhǎng)期治療有誘發(fā)三發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的風(fēng)險(xiǎn)[14];也有應(yīng)用奧曲肽及射頻消融治療的有效的報(bào)道[15,16],本研究中的11c病例應(yīng)用奧曲肽治療,血磷較前稍所上升。FGF23特異性單克隆抗體可能是此類患者未來(lái)治療的一種選擇。

        需要注意的是,既往文獻(xiàn)認(rèn)為T(mén)IO的責(zé)任病灶基本均為良性,惡性及復(fù)發(fā)概率<5%[3]。但本研究中,復(fù)發(fā)病例占13%,其中1例為復(fù)發(fā)后惡變,惡性病例占7%,與近期報(bào)道類似[8,15]??梢?jiàn)TIO的患者存在復(fù)發(fā)及惡性風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)該提高警惕,加強(qiáng)隨診。本研究顯示,手術(shù)一次性治愈的患者血磷大多可以在3 d內(nèi)恢復(fù)正常,復(fù)發(fā)及惡性病例血磷恢復(fù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng),一般大于7 d,甚至不恢復(fù)。

        絕大多數(shù) TIO 是由骨或軟組織的 PMT 引起,也有報(bào)道稱與肺小細(xì)胞癌 、結(jié)腸腺癌 、前列腺癌及多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病等有關(guān);但也有病理為PMT,但非TIO的個(gè)案報(bào)道[7,17]。本研究患者的腫瘤病理均為尿磷酸鹽間葉細(xì)胞腫瘤混合結(jié)締組織型(PMTMCT),分別發(fā)生在軟組織及骨組織。分析發(fā)現(xiàn)在腫瘤體積無(wú)明顯差異的情況下,腫瘤位于軟組織患者較腫瘤位于骨組織患者血磷及RTPC均更低;這可能與軟組織較骨組織血供更為豐富,產(chǎn)生的FGF23能夠更多的到達(dá)血循環(huán)中相關(guān)。回歸分析顯示RTPC受腫瘤體積、腫瘤組織來(lái)源相關(guān)影響,可見(jiàn)對(duì)于良性TIO患者來(lái)說(shuō),軟組織的大腫瘤病情可能分泌FGF23更多,病情更重。

        由于本文是回顧性研究,未完全檢查所有患者的FGF23濃度,只能通過(guò)血磷及RTPC來(lái)間接反應(yīng)FGF23的濃度。目前TIO腫瘤產(chǎn)生FGF23的機(jī)制尚不清楚,有研究認(rèn)為可能與FN-FGFR1(fibronectin-fibroblast growth factor receptor 1)融合蛋白表達(dá)異常;氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)活性增強(qiáng)等原因相關(guān)[18,19]。

        綜上所述,對(duì)于TIO的患者應(yīng)警惕惡性及復(fù)發(fā)的可能;RTPC能較24 h尿磷更好的反映腎小管重吸收磷的受損情況;腫瘤位于軟組織患者較腫瘤位于骨組織病情更為嚴(yán)重。

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