范 晨 李 穎 宋含平 王 琦

2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)主要是由于胰島素功能異常或胰島素抵抗所引起，此類患者多肥胖，伴隨有胰島素敏感性下降、胰島素抵抗，表現(xiàn)為胰島素分泌相對不足[1]。目前，西藥治療糖尿病的效果較為有限，隨著我國學(xué)者開始尋找增強胰島素功能、拮抗/降低胰島素抵抗的有效成分和降糖活性的成分如皂苷類、生物堿類、黃酮等[2]，生物堿中又以小檗堿的研究居多，其降糖效果得到公認，但其作用機制較為復(fù)雜，有待于進一步闡明。為此，本研究對40例T2DM患者進行小檗堿片聯(lián)合二甲雙胍治療，而以另外40例T2DM患者單純使用二甲雙胍治療為對照，探討小檗堿片對患者血糖水平、胰島素功能及炎癥因子等方面的影響，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2016年1月—2017年12月在我院收治的80例2型糖尿病住院患者作為研究對象，納入標準：①所有患者均符合《中國2型糖尿病防治指南》中的T2DM診斷標準[3]；②患者肝腎功能均正常；③本研究得到醫(yī)院倫理學(xué)委員會的審批，所有患者均知情同意并簽訂了知情同意書。排除具有嚴重器質(zhì)性疾病、惡性腫瘤、肝腎功能異常、其他內(nèi)分泌疾病、妊娠哺乳期婦女、使用過促胰島素分泌藥物等患者。采用隨機數(shù)字表法，將80例T2DM患者隨機分為對照組和治療組，每組40例。對照組男24例，女16例；年齡35～72歲，平均(52.71±7.89)歲；病程3～13年，平均(5.64±3.58)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(25.95±1.78)kg/m2。治療組男22例，女18例；年齡36～74歲，平均(53.27±8.15)歲；病程3～12年，平均(5.59±3.74)年；平均體質(zhì)量指數(shù)(26.06±1.68)kg/m2。兩組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)等基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均進行常規(guī)治療，采用合理的飲食及運動計劃，實施糖尿病知識健康教育等。對照組口服二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20023370，規(guī)格：0.5克×20片)，0.5克/次，3次/天，分別于早、中、晚餐后口服，連續(xù)服藥治療3個月。治療組在對照組基礎(chǔ)上增加口服小檗堿片(品名: 鹽酸小檗堿片，迪諾制藥有限公司，國藥準字：H43021413，規(guī)格：0.1克×100片)，0.5克/次，3次/天，連續(xù)治療3個月。治療1個月后，可根據(jù)血糖控制情況酌情降低二甲雙胍藥物使用劑量。

1.3 觀察指標

①血糖指標 采用氧化酶法全自動生化分析儀檢測所有患者治療前、治療3個月后的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)。②胰島素功能：采用胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)評估患者胰島素分泌功能、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評估胰島素敏感性[4]，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。③炎癥指標：采用自動生化儀檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)、酶聯(lián)免疫吸附法測定白介素6(IL-6)、腫瘤細胞壞死因子α(TNF-α)。治療期間觀察患者有無不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖指標比較分析

治療前，兩組的FPG、2hPG、HbA1c水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組的FPG、2hPG、HbA1c水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表1。

組別FPG/(mmol·L-1)2hPG/(mmol·L-1)HbA1c/%治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療組9.60±1.757.21±1.4914.73±3.058.29±1.888.93±1.577.02±1.29對照組9.59±1.848.45±1.6314.81±2.9610.35±2.179.04±1.657.97±1.36t值0.0253.5510.1194.5380.3053.205P值0.9800.0010.9060.0000.7610.002

2.2 兩組治療前后胰島素功能比較分析

治療前，兩組的HOMA-β、HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組的HOMA-β、HOMA-IR水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后炎癥指標比較分析

治療前，兩組的CRP、IL-6及TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組的CRP、IL-6及TNF-α水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

組別HOMA-βHOMA-IR治療前治療后治療前治療后治療組85.08±13.9344.37±9.469.65±3.284.37±2.45對照組86.39±14.7149.62±10.549.89±3.706.61±2.79t值0.4092.3440.3073.815P值0.6840.0220.7600.000

組別CRP/(mmg·L-1)IL-6/(pg·L-1)TNF-α/(pg·L-1)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療組5.68±1.501.88±0.768.76±1.744.92±1.61115.39±18.7166.83±12.75對照組5.74±1.432.79±0.958.72±1.777.46±1.58112.64±17.5875.28±13.46t值0.1834.7310.10211.7030.6772.883P值0.8550.0000.9190.0000.5000.005

3 討論

3.1 小檗堿片聯(lián)合二甲雙胍對T2DM患者血糖的影響

目前，臨床上治療T2DM主要藥物有胰島素和二甲雙胍[5-7]。二甲雙胍屬于降糖類藥物，主要通過抑制葡萄糖輸出、提高外周組織對胰島素的敏感性、充分吸收和利用葡萄糖，從而降低血糖的目的。二甲雙胍在降低血糖、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等方面有著較好的作用。然而，該藥物需要長期使用，具有較多的不良反應(yīng)、禁忌癥及注意事項[8]。鹽酸小檗堿屬于A-普糖苷酶抑制劑，具有低毒、高效等特點，可有效抑制蔗糖酶，從而降低血糖。本研究顯示，治療組的FPG、2hPG及HbA1c水平均明顯低于對照組，這說明小檗堿聯(lián)合二甲雙胍可明顯降低T2DM患者的血糖水平，這與李萍等[9]報道的結(jié)果相同。這可能與小檗堿作為異喹啉生物堿，可有效改善肝臟低密度脂蛋白，調(diào)節(jié)機體血脂水平，對肝糖原異生、醛糖還原酶等具有抑制作用[10]，促進體內(nèi)葡萄糖分解，從而達到降低血糖水平的功效。

3.2 小檗堿片聯(lián)合二甲雙胍對T2DM患者胰島素功能的影響

本研究顯示，治療組治療后的HOMA-β、HOMA-IR水平均低于對照組，這說明治療組的胰島素分泌功能好于對照組，而胰島素抵抗水平則低于對照組，這與李穎等[11]報道的結(jié)果相近。隨著T2DM病例生理機制研究的深入，目前普遍認為恢復(fù)和改善第一時相胰島素分泌、保護β細胞功能是治療T2DM的關(guān)鍵。胰島素抵抗被認為是一種自然免疫、低度炎癥性疾病，而且T2DM患者存在細胞因子介導(dǎo)的急性相反應(yīng)[12]。小檗堿具有活性生物堿功效，可有效清除體內(nèi)超氧陰離子、自由基，抑制機體過氧反應(yīng)的發(fā)生，具有改善胰島細胞受損程度及血管內(nèi)皮細胞功能；可改善β細胞的功能，促進胰島素的分泌，還可提高機體細胞對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗作用。

3.3 小檗堿片聯(lián)合二甲雙胍對T2DM患者炎癥因子的影響

本研究還顯示，治療組治療后的炎癥指標(CRP、IL-6及TNF-α)水平明顯低于對照組，這說明小檗堿片具有較好的抗炎作用，這與董坤倫等[2]報道的結(jié)果相似。炎癥因子導(dǎo)致T2DM的病因機制可能涉及到兩個方面[13-14]：一是導(dǎo)致胰島素抵抗，二是導(dǎo)致胰島素分泌障礙。炎癥因子作為胰島素抵抗的始動因子，由于機體各種原因引起炎癥因子(IL-6、TNF-α等)分泌增加，抑制胰島素受體絡(luò)氨酸激酶的活性，加重胰島素抵抗；此外，炎癥因子可促進B淋巴細胞分化，產(chǎn)生大量IgG和細胞毒作用，相互作用可引起胰島β細胞凋亡，導(dǎo)致胰島素分泌不足，從而誘發(fā)T2DM發(fā)病。本研究提示，小檗堿可通過抑制炎癥因子的過度分泌，抑制了免疫反應(yīng)，改善了胰島β細細胞功能，從而起到了促進胰島β細胞分泌、預(yù)防胰島素抵抗作用的發(fā)生、實現(xiàn)小檗堿降血糖機制的多樣化作用[15]。

[1] 冷 雪,谷麗艷,朱 芳.2糖尿病中醫(yī)證型流行病學(xué)調(diào)查及其中醫(yī)病因病機初探[J].中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(3):732-735.

[2] 董坤倫,尚軍潔,陶磊.小檗堿聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病血清炎癥因子及胰島功能的影響[J].臨床與病理雜志,2017,37(7):1418-1422.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2014.

[4] 全國糖尿病防治協(xié)作組.空腹血糖受損人群胰島素抵抗和胰島B細胞功能的特點分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004,20(1):16-18.

[5] 洪文婕,黃春仁,黃斌.二甲雙胍和胰高糖素樣多肽-1對2型糖尿病患者并發(fā)骨折恢復(fù)的影響[J].廣州醫(yī)藥,2017,48(6):33-35.

[6] 李 嫚,趙 偉.DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效觀察[J].廣州醫(yī)藥,2015,46(6):65-67.

[7] 房彥平,祝小林,李錦和,等.阿卡波糖與二甲雙胍對我國新發(fā)2型糖尿病的療效及對胰島功能的影響[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2017,7(19):65-67.

[8] 顧彩紅.拜糖平與二甲雙胍治療2型糖尿病效果及藥物不良反應(yīng)治療[J].糖尿病新世界,2016,19(22):10-11.

[9] 李 萍.小檗堿聯(lián)合西格列汀對肥胖2型糖尿病患者血糖及炎癥指標的影響[J].河南醫(yī)學(xué)研究,2017,26(5):903-904.

[10] 任 毅,王 彥,楊 靜,等.小檗堿對初診2型糖尿病糖脂代謝和脂聯(lián)素的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(16):1921-1922.

[11] 李 穎,李健琳,范 晨,等.小檗堿片對2型糖尿病患者胰島素分泌及抵抗的影響[J].現(xiàn)代診斷與治療,2015,26(7):1450-1451.

[12] 張黎明,高 凌.炎癥細胞因子在2型糖尿病發(fā)病機制中的研究進展[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(8):1113-1116.

[13] 周 瑾.糖尿病高脂血癥應(yīng)用鹽酸小檗堿聯(lián)合二甲雙胍治療探析[J].心血管病防治知識,2014(12):68-69.

[14] RASK-MADSEN C, DOMNGUEZ H, IHLEMANN N,et al. Tumor necrosis factor-alpha inhibits insulin’s stimulating effect on glucose uptake and endothelium-dependent vasodilation in humans [J]. Circulation,2003,108(15):1815-1821.

[15] 湯麗麗,張 玥,李 慧,等.小檗堿對動脈粥樣硬化形成的抑制作用及機制探討[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展,2015,15(29):5637-5640.