趙梁燕，高倩，陳將南，陶學芳，潘曄

(浙江紹興市立醫(yī)院,a 呼吸感染科,b 內分泌科,c 檢驗科,312000)

·論著·

2型糖尿病患者外周血液指標的變化及其與頸動脈硬化的相關性

趙梁燕a，高倩b，陳將南c，陶學芳a，潘曄b

(浙江紹興市立醫(yī)院,a 呼吸感染科,b 內分泌科,c 檢驗科,312000)

[摘要]目的探討2型糖尿病(T2DM)患者外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)、小而密低密度脂蛋白(sdLDL)、血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)的變化及與患者發(fā)生頸動脈粥樣硬化的關系。方法選取確診的單純T2DM患者60例(T2DM組)、60例T2DM合并頸動脈粥樣硬化患者(CAS組)、60例健康對象(對照組)，檢測并比較三組研究對象的NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4。結果CAS組患者的RBP4、sdLDL測定值顯著的高于T2DM組、對照組(均P<0.05)，CAS組患者的血清ANGPTL4、NLR顯著的低于T2DM組、對照組(均P<0.05)；T2DM組患者的RBP4、sdLDL測定值顯著的高于對照組(均P<0.05)，T2DM組患者的血清ANGPTL4、NLR顯著的低于T2DM組、對照組(均P<0.05)；CAS組患者的RBP4、sdLDL測定值與內膜中層厚度(IMT)呈顯著的正相關關系(P<0.05)，CAS組患者的ANGPTL4測定值與IMT呈顯著的負相關關系(P<0.05)，CAS組患者的NRL測定值與IMT無明顯的相關關系(P>0.05)。結論2型糖尿病患者血清RBP4、sdLDL、ANGPTL4水平變化與其IMT增厚有關。

[關鍵詞]糖尿病,2型；頸動脈疾病；頸動脈內膜中膜厚度；視黃醇結合蛋白質類

2型糖尿病(T2DM)的發(fā)生能夠增加血管病變的發(fā)生風險，導致動脈粥樣硬化的發(fā)生[1]。流行病學研究顯示，每10萬人中，T2DM合并頸部血管粥樣硬化的發(fā)生為223～443人[2]。

臨床上不同的因素均可能影響到動脈血管壁的病變，增加內膜下脂質的沉積及泡沫細胞的浸潤，促進粥樣斑塊的形成。中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)能夠反映局部炎性反應，NLR的表達波動能夠影響局部血管內皮細胞的損傷及炎性因子的浸潤過程[3]；血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)的表達能夠保護血管內皮細胞免受白細胞介素6(IL-6)或者腫瘤壞死因子α的浸潤[4]；血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)能夠影響局部氧化應激過程，促進過氧化物對于血管內皮的毒性作用[5]；小而密低密度脂蛋白(sdLDL)的表達濃度的提升，能夠促進泡沫細胞在血管內皮下的沉積[6]。為了進一步揭示T2DM患者外周血NLR、血清RBP4、sdLDL及ANGPTL4的變化及與頸動脈硬化的關系，從而為臨床上預防T2DM發(fā)生頸部血管的粥樣硬化提供參考，本次研究選取我院T2DM合并或者未合并有頸部血管粥樣硬化的病例，探討了相關指標的表達及其與血管病變的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年4月至2017年5月在我院確診的單純T2DM患者60例(T2DM組)、60例T2DM合并頸動脈粥樣硬化患者(CAS組)，同時選取60例健康對象(對照組)。

T2DM組：男36例，女24例；年齡范圍45～79歲，年齡(65.4±10.2)歲；體質指數范圍(BMI)(22.8±1.9)kg/m2。CAS組：男32例，女28例；年齡范圍48～79歲，年齡(67.0±9.4)歲；BMI(22.5±2.2)kg/m2。對照組：男35例，女25例；年齡范圍45～79歲，年齡(64.3±9.7)歲；BMI(22.5±2.3)kg/m2。三組研究對象的年齡、性別、BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)糖尿病患者的的診斷依據中華醫(yī)學會制定的診斷標準：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②隨機血糖≥11.1 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖值≥11.1 mmol/L；上述3點任何1點滿足即可診斷；(2)頸動脈粥樣硬化的診斷依據彩色多普勒超聲診斷結果；(3)患者年齡19～79歲。排除標準：(1)惡性腫瘤患者；(2)精神疾病、認知功能障礙；(3)近3個月具有腦血管病史；(4)長期使用免疫抑制劑、糖皮質激素的患者；(5)伴有感染性疾??；(6)伴有肝腎功能障礙。

1.3 指標檢測方法 采用化學發(fā)光法檢測三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，檢測儀器為MAGLUMI化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)、胰島素抵抗相關人血漿低密度脂蛋白(sdLDL)、血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)，檢測儀器為美國Bio-Bad全自動酶標儀，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 彩色多普勒超聲檢測 采用美國GE公司生產的IU-900系列超聲診斷儀器進行診斷，檢查者取仰臥位，充分暴露頸部，超聲探頭頻率設置為4.5～5.5 MHz。檢查者頭仰向另一側，探頭從頸部根部開始探討頸動脈主干，并向上移行觀察頸動脈膨大以及分支處，典型的動脈外膜、肌層、內膜呈現(xiàn)出明顯的兩亮一暗的表現(xiàn)，在頸動脈膨大處內1 cm以內檢測內膜內層至中膜外層的厚度，重復檢測2次，取平均值。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS16.0進行數據分析，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson線性相關分析法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組研究對象的血脂指標比較 CAS組患者的血清TG、TC、LDL-C顯著的高于T2DM組、對照組，均P<0.05；CAS組患者的血清HDL-C顯著低于T2DM組、對照組，均P<0.05。見表1。

表1 三組研究對象的血脂指標比較

注：T2DM組為單純2型糖尿病組；CAS組為T2DM合并頸動脈粥樣硬化；TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇;與健康對照組比較，aP<0.05；與T2DM組比較，bP<0.05；下表同

2.2 三組研究對象的NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4測定值比較 CAS組患者的RBP4、sdLDL測定值顯著的高于T2DM組、對照組，均P<0.05，CAS組患者的血清ANGPTL4、NLR顯著的低于T2DM組、對照組，均P<0.05；T2DM組患者的RBP4、sdLDL測定值顯著的高于對照組，均P<0.05；T2DM組患者的血清ANGPTL4、NLR顯著的低于對照組，均P<0.05。見表2。

表2 三組研究對象的NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4測定值比較

注：NLR為外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值，RBP4為血清視黃醇結合蛋白4、sdLDL為胰島素抵抗相關人血漿低密度脂蛋白，ANGPTL4為血管生成素樣蛋白4，下表同

2.3 相關性分析 CAS組患者的RBP4、sdLDL測定值與頸動脈內膜中層厚度(IMT)呈顯著的正相關關系(P<0.05)，CAS組患者的ANGPTL4測定值與IMT呈顯著的負相關關系(P<0.05)，CAS組患者的NRL測定值與IMT無明顯的相關關系(P>0.05)。見表3。

表3 2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化患者四個檢測指標與頸動脈內膜中層厚度的相關性(n=60)

3 討論

T2DM合并頸部動脈粥樣硬化的形成，能夠增加腦血管病變的風險。長期的流行病學隨訪研究顯示，現(xiàn)階段臨床上T2DM合并頸部血管粥樣硬化的患者病死率可為3.5%以上，同時其中樞神經系統(tǒng)的遠期并發(fā)癥或者致殘率等均可為5.5%以上[7-8]。本次研究的現(xiàn)實意義在于：(1)能夠為T2DM合并頸部血管粥樣硬化的預防提供依據；(2)能夠為T2DM合并頸部血管粥樣硬化的治療提供隨訪參考指標。

RBP4能夠通過對于血管內皮局部纖維化的促進作用，增加內皮下平滑肌細胞的痙攣，從而影響間質細胞的代償性增生，導致頸部血管脆性的改變。RBP4能夠誘導下游單核細胞或者嗜酸性粒細胞的富集，增加炎性細胞對于頸部血管內皮的浸潤，增加患者的血管的病變風險[5]；sdLDL對于脂質代謝的影響，能夠導致頸部血管內皮的泡沫細胞的沉積，導致粥樣斑塊面積的增加及血管脆性的改變[9]；NLR是新型的炎性因子指標，NLR的波動能夠影響到局部中性粒細胞的活性，導致下游炎癥信號通路的改變進而影響到局部血管內皮細胞的生物學特征[10]；ANGPTL4對于局部血管內皮細胞的保護作用，主要在于其對于單核細胞或者巨噬細胞的拮抗作用，降低了炎性細胞的富集過程，提高了還原性谷胱甘肽芳基轉移酶的活性，保護了氧化應激過程[11]。部分研究重點探討了NLR或者RBP4在T2DM合并頸部血管粥樣硬化中的表達情況，認為RBP4等的表達與血管粥樣硬化、腦栓塞等密切相關，但對于ANGPTL4等的分析探討不足。

本研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM合并頸部血管病變的人群中，TG、TC、LDL-C等指標的上升較為明顯，而保護性脂蛋白指標如HDL-C的下降較為明顯，這些均提示了血脂代謝紊亂在頸部血管粥樣硬化過程中的作用。在T2DM患者中，NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4的表達差異較為明顯，其中NLR、ANGPTL4的表達濃度明顯下降，低于正常對照人群，同時在T2DM合并有頸部血管粥樣硬化的人群中，NLR、ANGPTL4的下降更為明顯，提示了NLR、ANGPTL4可能在T2DM患者頸部血管病變的過程中保護性作用逐漸降低，而在正常人群、T2DM和T2DM合并有頸部血管粥樣硬化的人群中，RBP4、sdLDL等指標的表達趨勢逐漸上升，這些均提示了NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4等對于頸部血管病變的影響，從機制上考慮相關指標對于頸部血管粥樣硬化發(fā)生的影響主要與下列幾個方面的因素有關[12-13]：(1)RBP4的表達濃度的上升，增加了單核細胞及巨噬細胞對于頸部血管內皮細胞的膜完整性的破壞，增加了間質成分中成纖維成分的代償性增生；(2)sdLDL能夠促進LDL-C對于血管內皮的氧化應激損傷，促進了頸部血管膠原纖維的暴露，增加了血小板性血栓的形成風險；(3)ANGPTL4的表達下降，導致其對于頸部血管痙攣的調控作用下降，頸部血管的持續(xù)性痙攣表現(xiàn)更為明顯，血管內皮下平滑肌細胞增殖導致的血管狹窄、閉塞等風險也明顯上升。楊庭顯等[14]研究者在探討T2DM合并頸部血管粥樣硬化的病因過程中發(fā)現(xiàn)，sdLDL的上升幅度可達25%，同時sdLDL等能夠增加頸部血管粥樣斑塊的脫落風險，增加頸部血管的脆性和阻塞的風險。相關關系分析可見，RBP4、sdLDL及ANGPTL4與頸動脈IMT密切相關，進一步提示了RBP4、sdLDL及ANGPTL4等與頸部血管病變的因果關系。

綜上所述，T2DM合并頸動脈粥樣硬化患者NLR、RBP4、sdLDL、ANGPTL4水平發(fā)生顯著改變，并且RBP4、sdLDL、ANGPTL4水平變化與IMT增大具有相關性。

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ChangesinperipheralbloodNLR,serumRBP4,sdLDLandANGPTL4inpatientswithT2DMandtherelationshipwithcarotidatherosclerosis

ZhaoLiangyan*,GaoQian,ChenJiangnan,TaoXuefang,PanYe

(*DepartmentofRespiratoryInfection，ShaoxingMunicipalHospital，Shaoxing312000，China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the relationship between peripheral blood leukocytes,lymphocyte ratio (NLR),serum retinol binding protein 4 (RBP4),small and dense low density lipoprotein (sdLDL),angiopoietin like protein 4 (ANGPTL4) and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsSixty T2DM patients,60 T2DM patients with carotid atherosclerosis and 60 healthy subjects were selected as T2DM group,CAS group and control group.The NLR,RBP4,sdLDL,ANGPTL4 of three group were detected and compared.ResultsThe RBP4 and sdLDL of CAS group was significant higher than that of T2DM group and control group (P<0.05),but ANGPTL4 and NLR were significantly lower than T2DM group and the control group (P<0.05).The RBP4,sdLDL of T2DM group were significantly higher than the control group (P<0.05),but the ANGPTL4 and NLR were significantly lower than the control group (P<0.05).The RBP4,sdLDL were significantly and positively correlated with the IMT (P<0.05) in CAS group,but the ANGPTL4 wassignificant negative correlated with IMT (P<0.05).ConclusionThe blood NLR,RBP4,sdLDL and ANGPTL4 in T2DM patients with carotid atherosclerosis change significantly,and the RBP4,sdLDL and ANGPTL4 had correlation with IMT.

[Keywords]Diabetes mellitus,type 2；Carotid artery diseases；Carotid intima-media thickness；Retinol-binding proteins

中圖分類號：R587.1

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2018.03.020

作者簡介：趙梁燕，主管護師，Email:358364887@qq.com

2018-03-14)