李運奇，趙智偉

磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)，比如PWI(perfusion-weighted imaging)，已經(jīng)被用于監(jiān)測腫瘤治療的效果。采用不同的方法對腫瘤灌注數(shù)據(jù)進行分析是最近的研究熱點。有研究認為基于動態(tài)敏感性對比強化(dynamic sensitivity contrast enhancement, DSC)T2加權(quán)序列得到的灌注參數(shù)，比如相對腦血容量(relative cerebral blood volume, rCBV)，可以作為生物標志物預測機體對不同治療方案的生理反應[1]。在這些研究中，DCE-MRI(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging)主要通過計算灌注參數(shù)用于評價抗血管生成治療的效果。容積轉(zhuǎn)運常數(shù)(transfer contrast volume,Ktrans)是DCE-MRI示蹤動力學中的基本參數(shù)，可以評估整個腫瘤的體積大小。腫瘤的異質(zhì)性是高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤的一個固有屬性，然而Ktrans不能反映膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性。本研究設(shè)計了一個前瞻性的預后研究，通過在患者在放射化療(temozolomide)過程中監(jiān)測DCE-MRI相關(guān)灌注參數(shù)，以12個月PFS(progression-free-survival)為研究終點評估患者預后。此外，作者試圖通過基于參數(shù)體素映射的方法評估腫瘤組織中灌注相關(guān)參數(shù)的變化?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧分析2014年11月至2016年2月經(jīng)臨床或者病理證實為腦膠質(zhì)瘤患者15例，男性9例，女性6例，年齡18.22～55.07(40.38 ± 9.11)歲。病理分級全部為Ⅳ級。所有患者的診斷都是根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)分類進行確認[2]。所有患者確診前沒有顱外傷史，腫瘤體積不超過5 cm3，沒有骨髓抑制，肝功能正常，KPS評分大于60分，入組后接受替莫唑胺口服和放射(60 Gy)聯(lián)合治療方案[3]。分別在放化療開始前(放化療前1 d)、放療劑量達到30 Gy后 (放療第22～24天)、 放療劑量達到60 Gy后(放療第42～25天)進行DCE-MRI檢查。按照Ktrans和血管外細胞外容積分數(shù)(blood vessel extracellullar volume fraction,Ve)值的下降程度把患者分為下降顯著組和不顯著組，根據(jù)放化療開始后12個月的PFS情況將患者分為治療有效組和無效組。PFS>12m的為治療有效組，12個月以內(nèi)有殘留病灶增加>25%或者切除完全后復發(fā)患者為無效組。治療前和治療后Ktrans和Ve的差值采用△Ktran和△Ve表示。

1.2方法選擇西門子1.5T超導MR儀，頭部正交線圈，對全部患者實施MRI平掃橫斷和冠狀、矢狀掃描。成像方案包括縱向的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復成像(TR/TE：9 000/94 ms；TI：2 500 ms；層厚4 mm；FOV：220 mm×220 mm)和對比劑注射前后T1WI的畸變校正(TR/TE279/2.5 ms；層厚4 mm；FOV230 mm×230 mm)。所有DCE-MRI均采用3D快速小角度激發(fā)序列獲得(參數(shù)如下：TR/TE：4/1.4 ms；翻轉(zhuǎn)角：15°；時間分辨率：7 s；基線分辨率128；相位分辨率100%；圖層分辨率100%；23 層；層厚4 mm；FOV：220 mm×220 mm；信號收集時間：5 min)。第5個基線數(shù)據(jù)獲得后，釓雙胺注射液(Gd-DTPA-BMA，歐乃影，通用電氣醫(yī)療集團，挪威)，通過肘前靜脈注射，注射劑量為0.1 mmol·kg-1，速度4 mL·s-1。

1.3數(shù)據(jù)分析由兩位神經(jīng)系統(tǒng)放療專家分別對普通的MRI和DCE-MRI進行讀片，對患者的進行雙盲。所有數(shù)據(jù)傳入Siemens工作站 ，用自帶FDA認證的Tissue 4D(Tissue 4D?， Siemens Medical Systems)軟件包處理，該軟件設(shè)計的藥代動力學模型是改良的 Tofts-Kermode兩室模型。后續(xù)處理的軟件包括對強化前動態(tài)MRI的運動偽影校正和剛體配準，以便圖像信號強度轉(zhuǎn)化為釓濃度。通過計算獲得基線 T1值，進而計算DCE-MRI圖像的T1強化值，獲得反映血管通透性的相關(guān)參數(shù)Ktrans和Ve圖像；ROIs區(qū)域被自動轉(zhuǎn)移到軸向?qū)Ρ榷萒1WI成像和Ktrans和Ve參數(shù)圖中。每個腫瘤術(shù)前區(qū)域的ROI大小保持不變(半徑：4～6 mm)。每個病人測量3次ROIs，選擇3次中Ktrans和Ve值最大的。ROI由兩位神經(jīng)系統(tǒng)放射人員分別手工繪制。

2 結(jié)果

2.1患者放化療前后Ktrans和Ve值的變化圖1顯示了腫瘤和正常腦白質(zhì)區(qū)的ROIs，腫瘤ROI的中位體積和正常腦白質(zhì)ROI的中位體積分別為34.3 cm3(體積范圍11.3～89.7 cm3)和16.7 cm3(體積范圍1.7～28.6 cm3)。放化療前Ktrans的基線值為0.189±0.061；Ve的基線值為0.24±0.17。放化療30 Gy后Ktrans和Ve的下降程度(△Ve)最大，分別為(-33.1±60.4)%和(-26.9±31.7)%。在60 Gy后Ktrans下降程度減小，Ve從一開始的下降變?yōu)樯仙?，見?。

圖1 在增強MRI T1加權(quán)像中描繪的ROI區(qū)域

灌注參數(shù)Mean±SD值域Ktrans baseline/min-10.19±0.060.07^0.29Ve baseline/%0.24±0.170.10^0.4830 Gy的△ Ktrans/%-33.11±60.40-57.20^78.6330 Gy的△Ve/%-26.92±31.70-50.40^40.0060 Gy的△ Ktrans/%-26.32±62.22-66.11^70.5060 Gy 的△Ve/%22.41±64.44-61.60^85.33

注：Krans:容積運轉(zhuǎn)常數(shù)；Ve:血管外細胞外容積分數(shù)。

2.2Ktrans和Ve與預后的相關(guān)性根據(jù)放化療開始后12個月的PFS情況將患者分為治療有效組和無效組。PFS>12 m的為治療有效組，12個月以內(nèi)有殘留病灶增加大于25%或者切除完全后復發(fā)患者為無效組。放化療前有效組Ktrans的基線值為0.142±0.057，Ve的基線值為0.211±0.104；無效組Ktrans的基線值0.183±0.063，Ve的基線值為0.261±0.125；Ktrans和Ve在兩組均無統(tǒng)計學差異(P=0.06，P=0.35)。放療30 Gy 后兩組的△Ktrans

和△Ve有統(tǒng)計學差異，P值分別為0.001和0.04。放療60 Gy后有效組的Ktrans和Ve下降程度減小，并且從一開始的下降變?yōu)樯仙?表2)；無效組的Ktrans從一開始的上升變?yōu)橄陆?，無效組的Ve從開始的下降變?yōu)樯仙?表2)。Cox單變量分析表明腫瘤大小、腫瘤位置和△Ktrans的情況與生存相關(guān)(表3)。Cox比例風險模型多變量分析表明腫瘤位置和放療60 Gy后的△Ktrans高低是獨立的危險因素(P=0.033，P=0.031，表3)。

表2 放化療中灌注參數(shù)在有效組和無效組中的變化

注：①P<0.05。

表3 15例膠質(zhì)瘤患者不同預后因素對PFS的單因素和多因素分析

注：①P<0.05。HR：hazard ratio；CI：confidence interval。

3 討論

Ktrans值與腫瘤血流量、滲透率和血容量呈顯著正相關(guān)[4]。Ktrans的變化可能反映了腫瘤血管壁通透性的變化或血流量的變化[5]，但是目前關(guān)于Ktrans的變化與放化療的效果以及預后方面的研究很少。在該項研究中，Ktrans顯示其預后價值。治療早期Ktrans的變化顯著，有效組治療早期Ktrans明顯降低，但是緊隨其后出現(xiàn)了增加反彈。這種現(xiàn)象反映早期的治療作用，可以幫助識別腫瘤對放化療的敏感性，及時停止無效的治療[5]。該結(jié)果與Sorensen的研究結(jié)果[6]基本一致。Sorensen等認為，Ktrans是主要反映滲透率的參數(shù)。治療早期Ktrans減少說明了放化療明顯減少了腫瘤血管的灌注，也提示了腫瘤對放化療的敏感性[7]，隨后出現(xiàn)的Ktrans增加在后續(xù)治療中意義更大，因為新生血管滲漏明顯，Ktrans增加提示腫瘤內(nèi)部新生血管增加，這可能導致血液灌注增加，從而提高腫瘤區(qū)域的氧含量以及化療藥物的濃度[8]。另一方面，適度的灌注減少可以維持腫瘤區(qū)域缺氧環(huán)境，進而降低放化療的效果，而過度的灌注減少將導致腫瘤細胞缺血缺氧而死亡[6]。

Ve參數(shù)反映了血容量、間質(zhì)體積以及滲透率和血流情況[4]。Ktrans和Ve與血管系統(tǒng)多個方面的參數(shù)密切相關(guān)，但是目前還很難解釋在治療過程中Ve隨時間變化的原因[9-11]。在這項研究中，回歸分析顯示Ve的變化不是影響預后的一個獨立因素，但在治療早期Ve的減少在有效組和無效組之間的差別顯著(P=0.04)，由此作者推測治療早期Ve的減少對提示治療效果具有是極其重要的意義。目前，尚沒有報道顯示Ve在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療過程中的變化情況，作者將本結(jié)果與乳腺腫瘤對治療反應的研究做了比較[12-15]。作者的結(jié)果顯示治療中病人出現(xiàn)Ve增加。傳統(tǒng)解釋是治療過程中細胞密度降低、間質(zhì)細胞死亡及溶解所造成的。

總之，本研究結(jié)果表明，DCE-MRI在膠質(zhì)瘤治療過程中檢測到治療初期Ktrans值的減少，與患者12個月的PFS相關(guān)，均已經(jīng)達到了顯著水平。因此，Ktrans可作為預后標記。初始的Ktrans減少被證明是12個月PFS的一個獨立預后因素。這有助于判斷患者受益于術(shù)后放化療的可能性，并在此基礎(chǔ)上進行個體化治療方案的制定。

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