胡志娟 張霄鵬 高占紅 史亞男 劉 冰 牛 凱

(河北省人民醫(yī)院腎內科,河北 石家莊 050051)

胃促生長素(ghrelin)是主要由胃分泌的具有合成代謝作用的多肽類激素〔1〕。此含有28個氨基酸的多肽能夠增加食物攝入，同時減少能量的消耗并刺激生長激素的釋放〔2〕。ghrelin是生長激素促分泌物質受體的內源性配體，分布于海馬、垂體和胃腸道。ghrelin參與胃腸道的許多功能，在胃部增加胃泌素和酸的分泌并通過增加移行復合運動的頻率調節(jié)其運動，從而加速胃排空。血漿ghrelin濃度在空腹時最高，進食后減少〔3〕。當腎功能惡化時，血漿ghrelin水平增加，在慢性腎臟病5期患者其水平高達正常人的2～3倍。這提示腎臟在ghrelin的生物降解中起重要作用〔4〕。糖尿病腎病是導致終末期腎臟病的常見疾病，糖尿病患者胃排空延遲的發(fā)生率達50%〔5〕。與正常人群比較，糖尿病胃輕癱與進行性營養(yǎng)不良和患者的死亡率增加有關。糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制尚不明確，有觀點指出，胃排空障礙使交感神經系統(tǒng)功能紊亂(糖尿病神經病變)，胃腸道平滑肌細胞缺血性變性和激素改變(胃動素及腸促胰肽增加)有關〔6〕。與糖尿病患者類似，血液透析患者胃排空延遲也十分普遍(尿毒癥胃輕癱)。糖尿病胃輕癱患者胃腸外給予外源性ghrelin促進胃排空〔7〕。本研究旨在評價糖尿病和非糖尿病血液透析患者餐后血漿ghrelin水平的變化及與胃輕癱的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 河北省人民醫(yī)院腎內科血透室32例血液透析患者，其中糖尿病腎病16例，非糖尿病腎病16例，另外16例健康對照者選自河北省人民醫(yī)院體檢中心。非糖尿病腎病血液透析患者的基礎疾病構成為慢性腎小球腎炎6例(37.5%)，高血壓腎損害4例(25%)、慢性間質性腎炎和多囊腎各2例(12.5%)，狼瘡性腎炎和其他各1例(6.25%)。糖尿病腎病血液透析患者均使用胰島素治療。排除標準為：既往或現(xiàn)患器質性胃及十二指腸疾病(內鏡診斷)；肝臟和膽道疾?。桓共客饪剖中g史；血糖控制不良；急性感染；懷孕或哺乳。所有患者在觀察前2 w停止應用胃動力藥及質子泵抑制劑。該試驗獲得河北省人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2觀察項目及方法 測量所有入選者身高、體重，并計算體質指數(shù)(BMI)；總體脂含量的評估采用生物電阻抗法。入選者血樣的采集均為空腹、實驗餐后30、60及120 min。標準實驗餐組成為：玉米片40 g、牛奶250 ml、新鮮葡萄汁100 ml、糖5 g，此實驗餐含蛋白質14.4%、脂肪12.0%、碳水化合物73.6%，總熱量370 kCal，另外含有1 g對乙酰氨基酚(撲熱息痛)。血液透析患者均在下次透析前實驗和采血。檢測血漿ghrelin、血清生長激素、胰島素及血糖。胃排空根據(jù)血清撲熱息痛濃度間接評估〔8〕。撲熱息痛只在小腸吸收，因此測定其血清濃度可用來評估胃排空。撲熱息痛血清濃度的測定為實驗餐后15、30、60和120 min。血清葡萄糖的測定在Beckman全自動生化分析儀上完成；血漿ghrelin(Linco Research Inc，美國)和血清生長激素(Bio-Source Europe S.A.,比利時)的測定用放射免疫法(RIA)，批內變異<5%。血清胰島素(Elecsys,Roche Diagnostics GmbH,德國)和血清撲熱息痛(AxSYM Paracetamol,Abbott Laboratories Diagnostic Division,美國)測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SPSS18.0軟件，若符合正態(tài)性及方差齊性，采用t檢驗(或t′檢驗)，方差分析，q檢驗；若不符合正態(tài)性或方差齊性，則采用非參數(shù)檢驗。采用Spearman雙變量相關分析及Logistic多元回歸分析。

2 結 果

2.1各組觀察指標比較 與正常對照組比較，所有血液透析患者的年齡顯著偏大(P<0.01)，空腹血漿ghrelin水平顯著升高(P<0.05)，糖尿病腎病血液透析組空腹血糖水平顯著升高(P<0.01)；非糖尿病腎病血液透析組空腹血漿生長激素水平顯著升高(P<0.01)；與非糖尿病腎病血液透析組比較，糖尿病腎病血液透析組空腹血糖水平顯著升高，空腹血漿生長激素水平顯著降低(P<0.01)。見表1。

表1 各組臨床基本情況

與正常對照組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與非糖尿病腎病血液透析組比較：3)P<0.01

2.2各組實驗餐后觀察指標比較 各組與實驗餐前比較，餐后30 min血糖水平明顯升高(P<0.01)，且血液透析組餐后60 min及120 min血糖仍明顯升高(P<0.01)，而正常對照組恢復至基線水平；餐后血清胰島素水平明顯升高(P<0.05)；餐后30 min血清胰島素水平在正常對照組較血液透析組明顯升高(P<0.01)，實驗餐后60 min血液透析患者出現(xiàn)延遲的餐后胰島素水平升高，餐后胰島素分泌增高持續(xù)至餐后120 min；實驗餐后各組出現(xiàn)血漿ghrelin水平下降，在餐后60 min尤為顯著(P<0.05)，血液透析患者餐后血漿ghrelin水平持續(xù)抑制，餐后120 min時僅糖尿病腎病血液透析組較餐前有明顯差別(P<0.05)；餐后60 min時正常對照組和非糖尿病腎病血液透析組血清撲熱息痛濃度最高，而糖尿病腎病血液透析組餐后120 min時血清撲熱息痛濃度最高；餐后120 min時，分別有50%和31%的糖尿病腎病和非糖尿病腎病血液透析患者達到最高濃度。見表2。

表2 各組實驗餐后不同時間點、血清葡萄糖、胰島素、撲熱息痛及血漿ghrelin水平比較

與0或15 min比較:1)P<0.05，2)P<0.01；與正常對照組比較：3)P<0.01

2.3相關性 所有血液透析患者中，空腹血漿ghrelin與BMI(r=-0.391，P=0.03)、總體脂含量(r=-0.487，P=0.006)、血清胰島素水平(r=-0.341，P=0.005)呈明顯負相關；正常對照組空腹血漿ghrelin與體重指數(shù)(r=-0.498，P=0.06)，血清胰島素水平(r=0.502,P=0.06)無相關性；正常對照組餐后60 min血漿ghrelin與血清撲熱息痛濃度呈明顯負相關(r=-0.677，P=0.001)。

3 討 論

本研究證實了慢性腎衰竭患者血漿ghrelin水平升高〔4〕，提示腎臟是循環(huán)中ghrelin生物降解和清除的重要場所。由于血漿ghrelin濃度隨著年齡降低，因此年齡差別可能部分導致血液透析患者和正常對照組血漿ghrelin濃度的差別。 尿毒癥患者中普遍存在蛋白質能量營養(yǎng)不良，在血液透析患者中，其發(fā)生率為10%～70%，是患者發(fā)病率和死亡率的重要原因〔9,10〕。ghrelin是合成代謝的激素，因此在慢性腎臟病患者中高ghrelin血癥與蛋白質能量營養(yǎng)不良不一致。慢性腎臟病患者中ghrelin生物活性的消失主要與無活性的去酰基化的ghrelin濃度增加有關〔11〕。另外也可能與慢性腎臟患者中靶器官的內源性ghrelin受體和受體后抵抗有關。循環(huán)的ghrelin水平在進食后下降。本文提示食物刺激的ghrelin分泌的生理機制在血液透析患者中仍然存在。但是，血液透析患者與正常對照組比較，餐后血漿ghrelin的變化差別是很大的。在血液透析患者中，尤其是糖尿病腎病者，ghrelin分泌抑制的延遲可能導致了胃排空障礙，表現(xiàn)為胃輕癱。Asai等〔12〕發(fā)現(xiàn)了糖尿病胃輕癱腎功能正常的患者口服葡萄糖后ghrelin分泌反應缺乏，從而提出紊亂的ghrelin分泌是糖尿病胃輕癱的發(fā)病原因。糖尿病胃輕癱可出現(xiàn)血糖控制不良、頻繁的餐后低血糖，在晚期患者由于進食困難、嘔吐等造成蛋白質能量營養(yǎng)不良。在動物及人類實驗中均已證實胃腸外應用ghrelin的促動力作用〔7,13〕。因此，ghrelin受體激動劑是治療胃輕癱和蛋白質能量營養(yǎng)不良的潛在促動力劑。血漿ghrelin濃度與體重呈負相關，低水平的血漿ghrelin水平見于肥胖者，而在厭食癥患者中，其水平顯著升高〔14〕。本研究的局限性在于缺乏自主神經對胃輕癱患者胃排空影響的評估。

綜上，腎衰竭患者ghrelin生物降解減少。餐后ghrelin分泌抑制延長可能是血液透析患者，特別是糖尿病腎病血液透析患者胃輕癱的發(fā)病原因。

4 參考文獻

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