劉麗媚，李雪鋒，李存仁

(梅州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科，廣東 梅州 514031)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(Percutaneous Coronary Interventions，PCI)是冠心病患者冠脈血流重建的重要方法。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷是PCI術(shù)后抗血小板治療的主要方案，但氯吡格雷起效慢，部分患者存在“氯吡格雷抵抗”[1]，以及停藥后血小板功能恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，故其在PCI術(shù)后的應(yīng)用有一定的局限性。替格瑞洛是一種新型血小板P2Y12受體拮抗劑，通過(guò)可逆性結(jié)合P2Y12受體，抑制血小板活化作用，從而抑制血栓形成[2]。而且替格瑞洛不需經(jīng)肝臟代謝，無(wú)首關(guān)效應(yīng)，有效性不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性影響。目前研究顯示，替格瑞洛對(duì)血小板的抑制率較氯吡格雷更強(qiáng)、作用更快[3]。本研究旨在觀察替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)PCI術(shù)后患者的血小板抑制效果，評(píng)估替格瑞洛抗血小板治療的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究選取2015年1月～2016年11月在梅州市人民醫(yī)院心臟疾病防治中心住院行PCI術(shù)的患者156例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡35～75歲；②經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病，并行PCI術(shù)植入藥物洗脫支架(Drug eluting stent，DES)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)替格瑞洛、氯吡格雷及阿司匹林過(guò)敏或不能耐受者；②近期有出血傾向者；③患有嚴(yán)重肝臟疾病或凝血功能障礙者；④合并惡性腫瘤者；⑤存在手術(shù)禁忌證者。

1.2分組：將入選患者隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組。替格瑞洛組(觀察組)79例，男53例，女26例，平均年齡(56.8±10.5)歲。氯吡格雷組(對(duì)照組)77例，男53例，女24例，平均年齡(57.2±10.1)歲。本研究獲得患者知情同意，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3治療方案：所有患者均行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(Percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)和植入DES治療。替格瑞洛組術(shù)前口服負(fù)荷劑量的替格瑞洛片(倍林達(dá)，阿斯利康制藥公司生產(chǎn)，90 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020)180 mg和阿司匹林(拜阿司匹林，北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，100 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078)300 mg,術(shù)后口服替格瑞洛90 mg/次，2次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d，連續(xù)口服1個(gè)月。氯吡格雷組術(shù)前口服負(fù)荷劑量的硫酸氫氯吡格雷片[波立維，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)J20130083]300 mg和阿司匹林300 mg，術(shù)后口服氯吡格雷75 mg/次，1次/d，阿司匹林100 mg/次，1次/d，連續(xù)口服1個(gè)月。其余治療如他汀類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類(lèi)、β-受體阻滯劑等治療方案相同。

1.4血小板抑制率測(cè)定：所有入選患者于術(shù)后第24小時(shí)及術(shù)后1個(gè)月空腹抽取靜脈血3 ml，置于抗凝管中，采用TEG5000血栓彈力圖儀(美國(guó)唯美血液技術(shù)公司)，檢測(cè)ADP誘導(dǎo)的血小板抑制率。

1.5主要不良心血管事件(MACE)觀察：術(shù)后1個(gè)月，比較兩組患者發(fā)生MACE的情況，包括支架內(nèi)血栓、心力衰竭、心肌梗死、心絞痛、心源性死亡，計(jì)算心血管事件發(fā)生率。

1.6出血事件和不良反應(yīng)的觀察：術(shù)后1個(gè)月，對(duì)兩組患者出血事件和不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較：兩組患者性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、高脂血癥及其術(shù)前血流情況基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1兩組患者基線資料對(duì)比

基線情況替格瑞洛組(n=79)氯吡格雷組(n=77)P值男性[例(%)]53(67.1)53(68.8)>0.05年齡(x±s,歲) 56.8±10.557.2±10.1>0.05高血壓[例(%)]51(64.6)52(67.5)>0.05糖尿病[例(%)]39(49.4)41(53.2)>0.05高脂血癥[例(%)]18(22.8)19(24.7)>0.05TIMI GRADE≥3[例(%)]77(97.5)76(98.7)>0.05

2.2兩組患者PCI術(shù)后血小板抑制率比較：術(shù)后第24小時(shí)與術(shù)后1個(gè)月，替格瑞洛組ADP途徑血小板抑制率均顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

時(shí)間替格瑞洛組(n=79)氯吡格雷組(n=77)P值術(shù)后第24小時(shí)78.1±9.167.1±6.1<0.05術(shù)后1個(gè)月71.3±6.262.2±6.9<0.05

2.3兩組患者PCI術(shù)后1個(gè)月MACE發(fā)生率比較：PCI術(shù)后1個(gè)月，兩組患者的支架內(nèi)血栓、心力衰竭、心肌梗死、心絞痛、心源性死亡等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。替格瑞洛組的MACE發(fā)生率略低于氯吡格雷組，見(jiàn)表3。

2.4兩組患者PCI術(shù)后1個(gè)月出血事件和不良反應(yīng)發(fā)生率比較：兩組患者PCI術(shù)后1個(gè)月出血事件及不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)較少，出血癥狀均為輕微出血和消化道癥狀。但是，替格瑞洛組術(shù)后1個(gè)月即有2例患者出現(xiàn)呼吸困難，而氯吡格雷組未出現(xiàn)(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3兩組患者PCI術(shù)后1個(gè)月MACE發(fā)生情況比較[例(%)]

組別支架內(nèi)血栓心力衰竭心肌梗死心絞痛心源性死亡替格瑞洛組(n=79)1(1.3)2(2.5)2(2.5)1(1.3)1(1.3)氯吡格雷組(n=77)2(2.6)①3(3.9)①3(3.9)①2(2.6)①1(1.3)①

注：與替格瑞洛組比較，①P>0.05

表4兩組患者PCI術(shù)后1個(gè)月出血事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

組別例數(shù)出血事件輕微出血 消化道癥狀不良反應(yīng) 呼吸困難 皮疹 替格瑞洛組793(3.8)2(2.5)2(2.5)0(0.0)氯吡格雷組773(3.9)1(1.3)0(0.0)①0(0.0)

注：與替格瑞洛組比較，①P<0.05

3 討論

PCI是目前治療冠心病最有效的方法，抗血小板聚集是PCI術(shù)后的基礎(chǔ)[4]。研究表明，PCI術(shù)后第24小時(shí)～1個(gè)月急性血栓形成的發(fā)生率約為15%～18%[5]。圍手術(shù)期的有效抗血小板治療是減少心肌梗死再發(fā)、改善患者預(yù)后的重要手段。

目前，氯吡格雷是臨床上常用的抗血小板藥物，其本身無(wú)活性，是一種前體型藥物，需經(jīng)肝細(xì)胞激活后方能抑制血小板聚集，會(huì)有發(fā)揮作用遲緩的現(xiàn)象存在，達(dá)不到盡早預(yù)防血栓形成的作用。而且，部分患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗，不能從抗血小板治療中取得預(yù)期效果，預(yù)示著心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，嚴(yán)重影響預(yù)后。氯吡格雷與血小板受體的結(jié)合不可逆，這導(dǎo)致停藥以后血小板功能恢復(fù)緩慢。替格瑞洛是新型的選擇性P2Y12受體抑制劑，其本身已是活性形態(tài)，PLATO臨床研究證實(shí)，替格瑞洛的起效速度、血小板抑制率和藥效維持時(shí)間均優(yōu)于氯吡格雷。替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，有效性不受肝CYP2C19基因多態(tài)性影響，研究證實(shí)，替格瑞洛可有效改善氯吡格雷抵抗，并且替格瑞洛在停藥后能更快地恢復(fù)機(jī)體的正常凝血功能，降低出血的風(fēng)險(xiǎn)。不穩(wěn)定型心絞痛及非ST段抬高型心肌梗死治療指南推薦替格瑞洛可作為氯吡格雷的替代藥物(推薦級(jí)別Ib)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后第24小時(shí)與術(shù)后1個(gè)月，替格瑞洛組患者的血小板抑制率明顯高于氯吡格雷組患者(P<0.05)，證實(shí)了替格瑞洛具有更好的抗血小板聚集作用。心血管事件發(fā)生情況比較顯示，PCI術(shù)后1個(gè)月兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能是樣本量較小，術(shù)后觀察時(shí)間較短而未出現(xiàn)明顯區(qū)別。替格瑞洛組與氯吡格雷組的出血的并發(fā)癥均較低，均未觀察到嚴(yán)重出血，具有相似的安全性。在不良反應(yīng)方面，替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率略高，有學(xué)者認(rèn)為替格瑞洛可能具有支氣管刺激作用，引起呼吸系統(tǒng)異常反應(yīng)所致。

綜上所述，在本研究中，對(duì)于PCI術(shù)后的患者，使用替格瑞洛抑制血小板聚集作用優(yōu)于氯吡格雷，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但本研究局限于樣本量小，隨訪時(shí)間較短，替格瑞洛的應(yīng)用前景需要更多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

4 參考文獻(xiàn)

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[3] Wittfeldt A，Emanuelsson H，Brandrup-Wognsen G，et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans[J].J Am Coll Cardiol，2013，61(7)：723.

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