朱曉霞

(鄭州市金水區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000)

胎膜早破又稱(chēng)臨產(chǎn)前胎膜自然破裂，主要指的是臨產(chǎn)前胎膜破裂的病理過(guò)程，在妊娠滿(mǎn)37周的孕婦中發(fā)生率在10%左右，是產(chǎn)科較為常見(jiàn)的疾病[1]。胎膜早破能夠引發(fā)羊水栓塞、絨毛膜羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎等并發(fā)癥，成為圍生期最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，不論對(duì)孕婦還是對(duì)胎兒均可造成嚴(yán)重危害響[2]。

陰道液檢測(cè)是以往胎膜早破常用的診斷方法，但陰道液容易污染，造成假陽(yáng)性；另外還會(huì)因羊水的流出較少，陰道液較難收集，還有造成假陰性[3]。因此如何通過(guò)選擇合適的特異性指標(biāo)對(duì)胎膜早破妊娠婦女及時(shí)預(yù)測(cè)宮內(nèi)感染的發(fā)生成為臨床研究的熱點(diǎn)。人絨毛膜促性腺激素（β－h(huán)CG）是一種糖蛋白激素，為妊娠特有的激素，由妊娠期胎膜滋養(yǎng)層合成和分泌，常被用于羊水污染的預(yù)測(cè)性指標(biāo)[4]。C 反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素（IL－6）、腫瘤壞死因子 α（TNF－α）是常用的血清炎性指標(biāo)，用于感染的判斷[5]。為此，本研究對(duì)我院2014年10月－2016年12月期間142例胎膜早破妊娠婦女血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平進(jìn)行檢測(cè)，分析其與宮內(nèi)感染發(fā)生的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年 10月－2016年 12月期間在我院收治的胎膜早破妊娠婦女142例，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查等均符合樂(lè)杰主編第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器，合并代謝性疾病、感染性疾病，合并惡性腫瘤。并根據(jù)1996年陳忠年主編《婦產(chǎn)科病理學(xué)》，胎膜、胎盤(pán)組織病理切片，高倍鏡視野下見(jiàn)大于5個(gè)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，彌散性聚集分布診斷為宮內(nèi)感染，見(jiàn)5～10個(gè)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為輕度感染，11～30個(gè)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為中度感染，30個(gè)性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為重度感染。同時(shí)選擇同期在我院行剖宮產(chǎn)分娩的孕婦98例作為對(duì)照組，孕婦血、尿常規(guī)，肝腎功能檢查等均正常，排除標(biāo)準(zhǔn)同胎膜早破妊娠婦女。兩組一般資料比較見(jiàn)表1。所有受試者均簽署知情同意書(shū)，該方案獲醫(yī)院道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方法β－h(huán)CG檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光發(fā)，儀器試劑來(lái)自羅氏Elecsys－2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑。CRP水平檢測(cè)采用免疫比濁法，儀器試劑來(lái)自日本Olympus公司生產(chǎn)的AU400全自動(dòng)生化分析儀及相關(guān)配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。PCT、IL－6、TNF－α水平檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法，儀器試劑來(lái)自美國(guó)Molecular Devices生產(chǎn)的SpectraMax Paradigm多功能酶標(biāo)儀及相關(guān)配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。

表1 兩組的一般資料比較

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 經(jīng) Kolmogorov－Smirnov分析，各組水平數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD－t檢驗(yàn)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件SPSS 19.0進(jìn)行分析。 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 聯(lián)合檢測(cè)數(shù)據(jù)擬合采用logistic方法，各指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能分析采用受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC），ROC曲線(xiàn)下面積 （AUC）比較采用Z檢驗(yàn)，采用MedCalc 9.3.9.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胎膜早破患者血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α水平表達(dá) 胎膜早破組血清β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表 2。

2.2 胎膜早破患者不同程度宮內(nèi)感染血清 βhCG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平表達(dá) 142 例胎膜早破妊娠婦女中發(fā)生宮內(nèi)感染者97例，感染率為 68.3%；其中輕度感染 41 例，占 42.3%，中度感染 38 例，占 39.2%，重度感染 18 例，占 18.5%。 方差分析顯示，胎膜早破患者不同程度宮內(nèi)感染血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。 進(jìn)一步 t檢驗(yàn)分析顯示，輕、中、重度感染組血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α水平明顯高于未感染組（P＜0.05），并且隨著感染程度的加重，血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 水平不斷升高。見(jiàn)表3。

2.3 血清 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胎膜早破妊娠宮內(nèi)感染的診斷價(jià)值以97例胎膜早破妊娠宮內(nèi)感染患者作為陽(yáng)性組，以45例未感染者作為陰性組，進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析， 結(jié)果顯示，β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 對(duì)胎膜早破妊娠宮內(nèi)感染具有較好的診斷價(jià)值，AUC均＞0.7。β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α 五項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)診斷胎膜早破妊娠宮內(nèi)感染的AUC為0.896，明 顯 高 于 各 個(gè) 指 標(biāo) 單 獨(dú) 檢 測(cè) （Z=7.369、9.534、8.561、10.364、9.687，P＜0.001）。 β－h(huán)CG、CRP、PCT、IL－6、TNF－α各指標(biāo)單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)在最佳cut off值時(shí)的敏感性、特異性和AUC比見(jiàn)表4。

表 2 兩組血清 β-hCG、CRP、PCT、IL-6、TNF-α 水平比較（±s）

表 2 兩組血清 β-hCG、CRP、PCT、IL-6、TNF-α 水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)對(duì)照組胎膜早破組t值P值98 142 β－h(huán)CG（μg/L） CRP（mg/L） PCT（μg/L） IL－6（μg/L） TNF－α（μg/L）1.13±0.26 4.15±1.13a 6.139＜0.001 4.62±1.32 14.37±6.52a 8.697＜0.001 0.86±0.23 11.36±5.17a 9.365＜0.001 3.31±1.23 8.39±6.28a 7.556＜0.001 5.12±1.96 26.15±9.16a 10.268＜0.001

表3 胎膜早破患者不同程度宮內(nèi)感染血清β-hCG、CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平表達(dá)

表 4 β-hCG、CRP、PCT、IL-6、TNF-α 診斷胎膜早破妊娠宮內(nèi)感染的價(jià)值

3 討論

研究顯示[6]，孕婦在懷孕過(guò)程會(huì)出現(xiàn)胎膜早破，其中15%～60胎膜早破者會(huì)發(fā)生感染。宮內(nèi)感染是引起起胎膜早破的重要原因之一，而胎膜早破后由于羊水的抑菌作用顯著降低等因素，反過(guò)來(lái)又加重宮內(nèi)感染，兩者互為因果，形成一個(gè)惡性循環(huán)，對(duì)孕婦及胎兒產(chǎn)生極大的危害[7]。曠文佳[8]對(duì)胎膜早破與宮內(nèi)感染的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胎膜早破孕婦的宮內(nèi)感染率明顯高于正常妊娠孕婦，同時(shí)其新生兒肺炎發(fā)生率、新生兒窘迫發(fā)生率也明顯高于正常妊娠孕婦。胎膜早破孕婦宮內(nèi)感染早期癥狀不明顯，對(duì)胎膜早破孕婦宮內(nèi)感染進(jìn)行有效及時(shí)診斷可減少對(duì)胎兒的壓迫和對(duì)母體的傷害[9]。

血清β－h(huán)CG水平在受精卵著床后即可迅速升高，隨著妊娠時(shí)間逐漸升高，在8～10周時(shí)可達(dá)峰值，然后16周時(shí)降至分娩時(shí)水平，并持續(xù)到妊娠結(jié)束[10]。王敏等[11]研究顯示，胎膜早破孕婦發(fā)生感染時(shí)血清β－h(huán)CG會(huì)顯著升高，其診斷胎膜早破合并絨毛膜羊膜炎的曲線(xiàn)下面積為0.84，特異性為75%，敏感性為72%。肖春玉等[12]探討血清β－h(huán)CG平預(yù)測(cè)胎膜早破孕婦宮內(nèi)感染的價(jià)值，胎膜早破孕婦血清β－h(huán)CG水平明顯高于正常剖宮產(chǎn)分娩的孕婦，并且血清β－h(huán)CG水平在胎膜早破合并宮內(nèi)感染妊娠婦女中水平更高，根據(jù)ROC曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，血清β－h(huán)CG水平診斷胎膜早破的靈敏性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)75.13%、73.685%、74.29%、73.85%。 厲波等[13]探討血清 βhCG在足月胎膜早破孕婦中的診斷價(jià)值及其與羊膜腔感染的關(guān)系，選取185例足月胎膜早破孕婦為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)胎膜早破孕婦血清β－h(huán)CG水平升高，其中與輕、中度羊膜腔感染相比，重度羊膜腔感染血清β－h(huán)CG水平顯著升高，提示β－h(huán)CG可作為足月胎膜早破孕婦羊膜腔感染的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究對(duì)142例胎膜早破妊娠婦女血清β－h(huán)CG水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)觀察組血清β－h(huán)CG水平明顯高于對(duì)照者，其中97例發(fā)生宮內(nèi)感染者血清β－h(huán)CG水平隨感染程度的加重血清β－h(huán)CG水平不斷升高，其診斷宮內(nèi)感染的敏感性和特異性分別達(dá)84.54%和 62.22%，AUC 達(dá) 0.801。 目前有關(guān)胎膜早破患者血清β－h(huán)CG水平升高的原因尚不十分明確。有研究結(jié)果顯示[14]，由于胎膜早破，造成胎盤(pán)組織血管損傷，絨毛間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，引發(fā)子宮內(nèi)缺氧，導(dǎo)致滋養(yǎng)層細(xì)胞反應(yīng)性增生，從而使血清βhCG水平合成和分泌增多。也有研究顯示[15]，宮內(nèi)感染孕婦IL－6等炎性因子可上調(diào)滋養(yǎng)層細(xì)胞βhCG的表達(dá)。

PCT來(lái)源于11號(hào)染色體的拷貝基因，主要在甲狀腺及肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，當(dāng)受到感染刺激后基因表達(dá)增加，并釋放到血液。PCT能夠區(qū)分細(xì)菌感染及非細(xì)菌感染，在細(xì)菌感染后6h后PCT水平急劇升高，12～48h達(dá)高峰，隨炎性的控制2～3d后水平恢復(fù)正常，是細(xì)菌炎性疾病感染早期診斷與監(jiān)測(cè)指標(biāo)[16]。CRP是一種急性時(shí)相蛋白，主要在肝臟產(chǎn)生，在感染、炎癥或者創(chuàng)傷時(shí)36h內(nèi)水平即可升高，并且能夠激活補(bǔ)體，增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用[17]。CRP對(duì)細(xì)菌與病毒感染無(wú)特異性，近年來(lái)和PCT一同用于炎癥的評(píng)價(jià)。張明霞等[18]探討胎膜早破對(duì)新生兒宮內(nèi)細(xì)菌感染的影響及與臍血PCT、CRP相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)絨毛膜炎產(chǎn)婦分娩新生兒臍血PCT、CRP水平明顯高于無(wú)絨毛膜炎產(chǎn)婦分娩新生兒，宮內(nèi)細(xì)菌感染新生兒臍血PCT、CRP水平明顯高于無(wú)宮內(nèi)細(xì)菌感染新生兒；絨毛膜炎產(chǎn)婦分娩新生兒與宮內(nèi)細(xì)菌感染新生兒臍血PCT、CRP水平有正相關(guān)性，提示其可作為診斷新生兒宮內(nèi)細(xì)菌感染的有效指標(biāo)。本研究對(duì)足月胎膜早破孕婦血清PCT、CRP檢測(cè)，結(jié)果顯示足月胎膜早破孕婦血清PCT、CRP水平明顯高于正常剖宮產(chǎn)婦女，同時(shí)隨宮內(nèi)感染程度的加重，血清PCT、CRP水平不斷升高，兩者對(duì)足月胎膜早破宮內(nèi)感染的ROC曲線(xiàn)下面積均大于0.7，具有較好的診斷價(jià)值。

IL－6由T淋巴細(xì)胞分泌，當(dāng)IL－6水平升高反過(guò)來(lái)進(jìn)行刺激淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化，主要在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，其過(guò)度升高可引發(fā)機(jī)體的免疫損害[19]。 Avci等[20]研究顯示，IL－6異常增高可誘導(dǎo)前列腺素的產(chǎn)生，從而引起子宮收縮，容易造成胎膜早破。TNF-α由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是機(jī)體在創(chuàng)傷刺激后最早產(chǎn)生的炎性介質(zhì)，可啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，尤其可在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上引起IL-6的釋放，從而擴(kuò)大炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞壞死[21]。田豐等[22]選擇40例胎膜早破早期宮內(nèi)感染者 （A組），40例胎膜早破未發(fā)生早期宮內(nèi)感染者（B組），40例健康孕婦（C組），檢測(cè)血清IL-6、TNF-α的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)B組的檢測(cè)水平則高于C組，同時(shí)A組足月與未足月者的檢測(cè)結(jié)果均高于B組，A組不同嚴(yán)重程度絨毛膜羊膜炎者的檢測(cè)結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清IL-6、TNF-α聯(lián)合檢測(cè)在胎膜早破早期宮內(nèi)感染及其嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，可為胎膜早破早期宮內(nèi)感染的診斷及防治提供參考。本研究對(duì)足月胎膜早破孕婦血清IL-6、TNF-α良性細(xì)胞因子進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血清IL-6、TNF-α在足月胎膜早破孕婦明顯升高，并且隨感染的加重水平不斷升高，其與β-hCG和炎性指標(biāo)PCT、CRP聯(lián)合檢測(cè)用于足月胎膜早破宮內(nèi)感染診斷的敏感性和特異性分別達(dá)87.63%、86.67%，AUC 為 0.896。

綜上所述，血清 β-hCG、PCT、CRP、IL-6、TNF-α在胎膜早破妊娠婦女宮內(nèi)感染中水平明顯升高，其聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)胎膜早破妊娠婦女宮內(nèi)感染的預(yù)測(cè)價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]彭鳳梅.Hs-CRP、CRP預(yù)測(cè)胎膜早破早產(chǎn)兒宮內(nèi)感染的價(jià)值及菌群分布情況研究[J].中國(guó)婦幼保健，2015，30(24)：4149-4152.

[2]厲波，王金柱，陳紅.血清β-HCG、hsCRP和Npt水平與足月胎膜早破孕婦羊膜感染的相關(guān)性研究[J].中國(guó)婦幼保健，2014，29(25)：4066-4069.

[3]楊碧玉，張國(guó)瓊.C反應(yīng)蛋白白細(xì)胞介素-6及白細(xì)胞計(jì)數(shù)在足月胎膜早破宮內(nèi)感染中的意義[J].河北醫(yī)學(xué)，2016，22(2)：264-266.

[4]Yang WP，Chien HY，Lin YC.β-human chorionic gonadotropin-secreting intracranial germ-cell tumor associated with high testosterone in an adult man：A case report[J].Oncol Lett，2017，14(1)：1129-1132.

[5]Fattah MA，Omer AF，Asaif S，et al.Utility of cytokine，adhesion molecule and acute phase proteins in early diagnosis of neonatal sepsis[J].J Nat Sci Biol Med，2017，8(1)：32-39.

[6]Faucett AM，Metz TD，DeWitt PE，et al.Effect of obesity on neonatal outcomes in pregnancies with preterm premature rupture of membranes[J].Am J Obstet Gynecol，2016，214(2)：287.e1-287

[7]Kwak DW，Hwang HS，Kwon JY，et al.Co-infection with vaginal Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis increases adverse pregnancy outcomes in patients with preterm labor or preterm premature rupture of membranes[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2014，27(4)：333-337.

[8]曠文佳.胎膜早破與宮內(nèi)感染和新生兒發(fā)病率的相關(guān)性分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2015，10(17)：128-129.

[9]黎興盛，朱小燕，范凱，等.CRP與PCT在胎膜早破新生兒細(xì)菌感染中的檢測(cè)結(jié)果和價(jià)值分析 [J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，35(5)：732-735.

[10]Duan H，Zhao G，Xu B，et al.Maternal Serum PLGF，PAPPA，βhCG and AFP Levels in Early Second Trimester as Predictors of Preeclampsia[J].Clin Lab，2017，63(5)：921-925.

[11]王敏，田春芳，駱海娟.血清β-hCG變化在診斷胎膜早破合并感染中的臨床價(jià)值研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)工程，2017，25(2)：49-51.

[12]肖春玉，王蕊，秦學(xué)桂.血清β－h(huán)CG、超敏C－反應(yīng)蛋白和C－反應(yīng)蛋白水平對(duì)胎膜早破孕婦宮內(nèi)感染的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)婦幼保健，2016，31(13)：2626-2628.

[13]呂發(fā)輝，田春芳，王敏，等.血清β-hCG及IL-1的變化在診斷胎膜早破感染中的價(jià)值 [J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2013，41(2)：154-158.

[14]Dartibale CB，Uchimura NS，Nery L，et al.Qualitative Determination of Human Chorionic Gonadotropin in Vaginal Washings for the Early Diagnosis of Premature Rupture of Fetal Membranes[J].Rev Bras Ginecol Obstet，2017，39(7)：317-321.

[15]Tian CF，Lv FH，Wang M，et al.Serum β-human chorionic gonadotropin and interleukin-1 as diagnostic biomarkers for the premature rupture of membranes and chorioamnionitis[J].Biomed Rep，2014，2(6)：905-909.

[16]Yang AP，Liu J，Yue LH，et al.Neutrophil CD64 combined with PCT，CRP and WBC improves the sensitivity for the early diagnosis of neonatal sepsis[J].Clin Chem Lab Med，2016，54(2)：345-351.

[17]Oksuz L，Somer A，Salman N，et al.Procalcitonin and C-reactive protein in differantiating to contamination from bacteremia[J].Braz J Microbiol，2015，45(4)：1415-1421.

[18]張明霞，趙瑞卿，李慶霞，等.胎膜早破對(duì)新生兒宮內(nèi)細(xì)菌感染的影響及與臍血IL-6、PCT、CRP、TNF-α相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26(21)：4968-4971.

[19]劉雪彩，陳月花，張桂英，等.IL-6、IL-8、TNF-α 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)胎膜早破孕婦早期宮內(nèi)感染的意義[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21(12)：1655-1657.

[20]Avci B，Alacam H，Dilek A，et al.Effects of asymmetric dimethylarginine on inflammatory cytokines(TNF-α，IL-6 and IL-10)in rats[J].Toxicol Ind Health，2015，31(3)：268-273.

[21]Wang HT，F(xiàn)ang YQ，Bao XC，et al.Expression changes of TNF-α，IL-1β and IL-6 in the rat lung of decompression sickness induced by fast buoyancy ascent escape[J].Undersea Hyperb Med，2015，42(1)：23-31.

[22]田豐，王冀康，王新彩，等.血清IL-6和IL-8與TNF-α聯(lián)合檢測(cè)在胎膜早破早期宮內(nèi)感染預(yù)測(cè)中的價(jià)值研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2017，27(5)：1171-1174.