劉澤 黃忻濤 趙學明

高血壓腦出血是由腦內(nèi)小動脈在長期高血壓作用下發(fā)生慢性病變基礎(chǔ)上破裂所致的自發(fā)性腦血管病，是一種全球性的高發(fā)病率、致死率、致殘率疾病，基底節(jié)區(qū)是最常見的高血壓腦出血部位[1]。腦出血后腦損傷機制：一方面由于血腫的機械壓迫，另一方面由于血腫周圍腦組織的二次損傷，損傷缺血半暗帶內(nèi)炎性反應是腦損傷的重要原因[1,2]。近些年對反映腦損傷的指標進行了諸多研究，熱點集中在相關(guān)分子及神經(jīng)功能評價等方面，研究表明，腦出血后血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平均會有不同程度的升高，且三者均為有效反應腦損傷的指標。目前外科治療高血壓腦出血的方式主要為開顱血腫清除術(shù)和微創(chuàng)鉆孔引流術(shù)，手術(shù)治療可以減除機械壓迫，減輕血腫的繼發(fā)性損害，但是也會造成不可避免的的神經(jīng)損傷[3]。本研究通過比較開顱血腫清除術(shù)和微創(chuàng)鉆孔引流術(shù)后腦出血患者血清 TNF-α、S100β、NSE 及GCS評分，分析2種手術(shù)方案對腦損傷的影響及治療效果，為臨床決策及治療提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、納入和排除標準

納入標準：（1）符合2015年《自發(fā)性腦出血診斷治療中國多學科專家共識》中關(guān)于高血壓腦出血的診斷要點；（2）出血部位在基底節(jié)區(qū)；（3）出血量≥30 mL；（4）發(fā)病后 24 h 內(nèi)入院。

排除標準：（1）凝血功能障礙和血液系統(tǒng)疾?。唬?）腦腫瘤卒中或者其他血管病變所致出血；（3）嚴重心、肺、肝、腎等重要器官疾病者；（4）患腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病者。

對照組納入和排除標準：納入同期健康人群，排除近期有感染、原發(fā)性高血壓、高血脂、糖尿病等卒中危險因素。

二、臨床資料

選取山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院神經(jīng)外科自2016年7月至2017年7月收治的高血壓腦出血患者46例，男性30例，女性 16例，年齡 34～78歲，平均（55.9±11.9）歲；血腫量 35～75 mL，中位數(shù) 51.0（40.0，65.0）mL；術(shù)前患者美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（National Institutis of HeaIth stroke scale，NIHSS）評分 9～29 分，中位數(shù) 21.0（16.0，22.0）分。 其中，22例患者采用微創(chuàng)鉆孔引流術(shù)治療（鉆孔組），24例患者采用開顱血腫清除術(shù)治療（開顱組）。對照組為同期健康體檢者20例，男性12例，女性8例，年齡為 43～75 歲，平均（56.9±9.2）歲。

三、手術(shù)方法

患者均于發(fā)病后7～24 h行手術(shù)治療，手術(shù)均由高年資、經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進行。（1）微創(chuàng)鉆孔引流術(shù)：采用局部麻醉或者聯(lián)合鎮(zhèn)靜藥物下進行，根據(jù)CT定位，利用立體定向原理，以血腫中心為靶點，確定穿刺點，穿刺點應選在血腫距頭皮最近、無大血管或重要功能區(qū)處。使用一次性軟通道穿刺血腫，血腫穿刺成功后，用注射器抽吸部分軟化的血腫，術(shù)后立即復查頭顱CT，確定引流管位置準確，無繼發(fā)出血后，將引流管接無菌引流管，妥善固定。若無新鮮出血且單純引流效果不佳，血腫腔注入尿激酶3萬單位，引流管夾閉3 h后放開，引流滿意后拔除引流管，引流管一般留置不超過5 d。（2）開顱血腫清除術(shù)：患者行氣管插管全身麻醉，取仰臥位，頭偏向健側(cè)，取額顳部切口，游離骨瓣，懸吊并切開硬腦膜，避開血管和重要功能區(qū)，顯微鏡下經(jīng)皮質(zhì)造瘺或者經(jīng)側(cè)裂進入血腫腔，吸引器輕柔抽吸血腫，注意保護正常腦組織，避免過度牽拉，清除血腫滿意并確認無出血后，留置血腫腔引流管。如血腫清除后腦組織張力不高，可將硬腦膜嚴密縫合，骨瓣復位，如腦組織腫脹明顯，可行去骨瓣減壓術(shù)。

四、評價指標

1.血清 TNF-α、S100β、NSE：手術(shù)組于術(shù)后 1、3、7、14 d各采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，對照組采集清晨空腹外周靜脈血5 mL，均室溫靜置1 h后3000 r/min離心10 min，抽取上層血清約2 mL于凍存管中，置于-80℃低溫冰箱保存待檢測。采用雙抗體夾心 ELISA 法檢測血清 TNF-α、S100β、NSE，具體步驟嚴格按照試劑盒說明書操作。

2.GCS 評分：手術(shù)組于術(shù)后 1、3、7、14 d 進行GCS評分評定。

五、統(tǒng)計學分析

采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。性別以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料（手術(shù)組總體患者年齡、對照組年齡）采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，非正態(tài)的計量資料（鉆孔組年齡、血腫量、NIHSS 評分、TNF-α、S100β、NSE、GCS評分）采用 M（P25，P75）表示，正態(tài)性檢驗采用W檢驗法。兩樣本比較（血腫量、NIHSS評分）采用兩獨立樣本秩和檢驗。重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量方差分析，組間多樣本比較 （包括年齡）采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗 （兩兩比較采用Nemenyi檢驗），檢驗水準為α=0.05。重復測量時間資料，組內(nèi)相鄰時間點比較采用配對樣本t檢驗或兩相關(guān)樣本秩和檢驗（檢驗水準為α=0.017）。

結(jié) 果

一、臨床基線資料比較

3組年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。鉆孔組與開顱組血腫量、術(shù)前NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表 1）。

二、血清TNF-α統(tǒng)計分析結(jié)果

重復測量不同時間點主效應差異具有統(tǒng)計學意義（F=38.629，P=0.000），鉆孔組與開顱組均于術(shù)后1 d達到高峰，術(shù)后7 d均下降至正常水平。重復測量組間主效應差異具有統(tǒng)計學意義（F=6.095，P=0.004），鉆孔組與對照組差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.017），開顱組與對照組差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001），鉆孔組與開顱組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.362）。時間與組別存在交互效應（F=10.175，P=0.000）。從各時間點看，術(shù)后 1、3、7、14 d，鉆孔組與開顱組差異均無統(tǒng)計學意義（術(shù)后 1 d：χ2=1.149，P=0.563；術(shù)后 3 d：χ2=0.440，P=0.802；術(shù)后 7 d：Hc=3.555，P=0.169；術(shù)后 14 d：Hc=1.219，P=0.544）。 詳細信息見表 2 及圖1。

三、血清S100β統(tǒng)計分析結(jié)果

重復測量不同時間點主效應差異具有統(tǒng)計學意義（F=33.381，P=0.000），鉆孔組與開顱組均于術(shù)后1 d達到高峰，術(shù)后7 d均下降至正常水平。重復測量組間主效應差異具有統(tǒng)計學意義（F=6.756，P=0.002），鉆孔組與對照組差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.007），開顱組與對照組差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001），鉆孔組與開顱組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.513）。時間與組別存在交互效應（F=8.257，P=0.000）。從各時間點看，術(shù)后 1、3、7、14 d，鉆孔組與開顱組差異均無統(tǒng)計學意義（術(shù)后 1 d：χ2=0.087，P=0.957；術(shù)后 3 d：χ2=0.156，P=0.925； 術(shù)后 7 d：Hc=0.826，P=0.662；術(shù)后 14 d：Hc=0.485，P=0.785）。 詳細信息見表 3及圖2。

四、血清NSE統(tǒng)計分析結(jié)果

重復測量不同時間點主效應差異具有統(tǒng)計學意義（F=25.619，P=0.000），鉆孔組與開顱組均于術(shù)后1 d達到高峰，術(shù)后3 d均下降至正常水平。重復測量組間主效應差異無統(tǒng)計學意義（F=1.028，P=0.364），鉆孔組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.323），開顱組與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.165），鉆孔組與開顱組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.691）。時間與組別存在交互效應（F=6.845，P=0.000）。 從各時間點看，術(shù)后1、3、7、14 d，鉆孔組與開顱組差異均無統(tǒng)計學意義（術(shù)后 1 d：χ2=0.051，P=0.975；術(shù)后 3 d：Hc=4.450，P=0.108； 術(shù)后 7 d：Hc=2.754，P=0.252； 術(shù)后 14 d：Hc=2.031，P=0.362）， 但術(shù)后 1 d 鉆孔組與對照組（χ2=6.537，P=0.038）、開顱組與對照組（χ2=8.003，P=0.018）差異具有統(tǒng)計學意義。詳細信息見表4及圖3。

表1 臨床基線資料比較

五、GCS評分統(tǒng)計分析結(jié)果

重復測量不同時間點主效應差異具有統(tǒng)計學意義（F=11.569，P=0.000），鉆孔組與開顱組術(shù)后 1、3、7 d均較低，術(shù)后14 d均有所增加，但均低于正常水平。重復測量組間主效應差異具有統(tǒng)計學意義（F=47.384，P=0.000），鉆孔組與對照組差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000），開顱組與對照組差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000），鉆孔組與開顱組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.495）。時間與組別存在交互效應（F=5.190，P=0.001）。 從各時間點看，術(shù)后 1、3、7、14 d，鉆孔組與開顱組差異均無統(tǒng)計學意義（術(shù)后1 d：χ2=0.080，P=0.961； 術(shù)后 3 d：χ2=0.253，P=0.881； 術(shù)后 7 d：χ2=0.793，P=0.673；術(shù)后 14 d：χ2=0.076，P=0.962）。 詳細信息見表5及圖4。

表2 各組血清腫瘤壞死因子α檢測結(jié)果[M（P25，P75），pg/mL]

表 3 各組血清 S100β 檢測結(jié)果[M（P25，P75），pg/mL]

表4 各組血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶檢測結(jié)果[M（P25，P75），ng/mL]

表 5 各組術(shù)后 GCS評分[M（P25，P75），分]

圖1 腫瘤壞死因子時間因素與分組因素的交互輪廓圖

圖2 S100β時間因素與分組因素的交互輪廓圖

討 論

腦出血后腦損傷與大腦中炎癥介質(zhì)顯著上調(diào)有關(guān)[4]。腦出血后多種細胞因子在血腫周圍組織過表達，參與腦損傷[5]。

TNF是一種促炎性細胞因子，主要亞型為TNF-α，中樞神經(jīng)系統(tǒng)TNF-α主要由小膠質(zhì)細胞與星形細胞合成和分泌。TNF-α在介導神經(jīng)元損傷方面發(fā)揮核心作用，高血壓腦出血后腦水腫的進展程度與TNF-α的濃度正相關(guān)，TNF-α加重血腦屏障通透性，引起血管源性水腫[6]。TNF-α廣泛參與炎癥反應和免疫調(diào)節(jié)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后首先表達的炎性細胞因子之一。腦出血后TNF-α表達上調(diào)，可導致白細胞浸潤，繼而神經(jīng)元死亡[7,8]。臨床數(shù)據(jù)表明，TNF-α表達的減少，可減弱腦出血后的免疫反應，從而起到神經(jīng)保護作用[9]。手術(shù)治療有助于早期清除血腫，減輕血腫的繼發(fā)性損害，加快炎性因子的清除。本研究發(fā)現(xiàn)腦出血患者血清TNF-α術(shù)后1 d達到高峰，于術(shù)后7 d下降至正常水平，兩種手術(shù)方案對血清TNF-α影響無差異。

S100β屬于S100蛋白家族，是神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的特異性蛋白[10]。腦組織受到損傷時，S100β合成增多，經(jīng)受損的血腦屏障進入血液，使其在外周血中濃度顯著升高[11]。研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血清S100β從癥狀發(fā)作到第3天顯著增加[12]。腦出血患者血清S100β濃度顯著高于健康人群，病死者及預后差的腦出血患者中的血清S100β濃度顯著高于預后好的患者[13]。因此，S100β是一種反映機體血腦屏障完整程度的血清學標志物，可全面判斷神經(jīng)膠質(zhì)細胞損傷程度，S100β含量越高，說明血腦屏障損害越嚴重，神經(jīng)功能缺損程度越嚴重，預后不良[10]。此研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血清S100β術(shù)后1 d達到高峰，術(shù)后7 d下降至正常水平，2種手術(shù)方案對血清S100β影響無差異。

圖3 神經(jīng)元特異性烯醇化酶時間因素與分組因素的交互輪廓圖

圖4 GCS評分時間因素與分組因素的交互輪廓圖

NSE是烯醇化酶基因超家族成員之一，是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞特有的酶，作為評價神經(jīng)細胞損傷嚴重程度及判斷預后的敏感指標，在神經(jīng)損傷如腦出血中被廣泛應用[14]。一般正常情況下，血清和腦脊液中幾乎不含有NSE，研究發(fā)現(xiàn)，顱腦神經(jīng)受損后，神經(jīng)細胞中NSE透過血腦屏障釋放入血液[15]。顱腦損傷后血液NSE的含量隨著顱腦損傷和血腦屏障受破壞的程度增加而增高，由此認為NSE是評判顱腦損傷程度和疾病預后的一項特異性敏感檢測指標[16]。周晗等[17]研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后血清NSE水平均高于健康對照組，呈動態(tài)變化。此研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者血清NSE術(shù)后1 d達到高峰，術(shù)后3 d下降至正常水平，兩種手術(shù)方案對血清NSE影響無差異。

目前，高血壓腦出血的手術(shù)治療方法主要為開顱血腫清除術(shù)和微創(chuàng)鉆孔引流術(shù)[18]。開顱血腫清除術(shù)：（1）優(yōu)點：能快速徹底地清除血腫及充分減壓，手術(shù)視野好，并在直視下確切止血；（2）缺點：需全身麻醉，手術(shù)時間長，創(chuàng)口大，正常腦組織暴露多，術(shù)后并發(fā)癥較多[18-20]。微創(chuàng)鉆孔引流術(shù)：（1）優(yōu)點：操作簡單，病情危急時，可以在急診室或病房局麻下進行，作為一種搶救措施用于急性顱內(nèi)血腫，院前、院內(nèi)急救，緩解顱內(nèi)高壓，為開顱手術(shù)贏得時間，而且創(chuàng)口小，手術(shù)時間短，適合不耐受全身麻醉患者，適合累計丘腦等重要功能區(qū)；（2）缺點：不能在直視下清除血腫和止血，不能快速徹底清除血腫，減壓不充分，而且術(shù)后反復向顱內(nèi)注射尿激酶，增加顱內(nèi)出血及感染的風險，血腫量過大的中、重型患者不適用[18-20]。

綜上所述，開顱血腫清除術(shù)與鉆孔引流術(shù)對患者血清 TNF-α、S100β、NSE 及 GCS 評分的影響無差異，2種手術(shù)方案對腦損傷的影響無差異，不能輕易認為開顱血腫清除術(shù)較鉆孔引流術(shù)效果差。在微創(chuàng)手術(shù)盛行的今天，不必對傳統(tǒng)的開顱手術(shù)有所忌諱,隨著開顱技術(shù)的提高，開顱手術(shù)的創(chuàng)傷在逐漸減小，優(yōu)勢可能會逐漸更加突出，兩種術(shù)式各有優(yōu)缺點，臨床上需根據(jù)不同情況靈活運用。由于本研究樣本量較小，還需大樣本的隨機對照研究，以便更好地指導臨床治療。

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