黃微娜 曹超 黃小萍

[摘要] 目的 研究彌漫性泛細(xì)支氣管炎的臨床特點(diǎn)，提高對(duì)該疾病的認(rèn)知和診斷治療水平。 方法 收集2011年1月～2016年10月我院收治的14例彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者的臨床資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，分析該疾病的臨床表現(xiàn)、肺功能、影像特點(diǎn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和治療方法。 結(jié)果 14例患者均有咳嗽咳痰，活動(dòng)時(shí)氣短10例，聽(tīng)診肺部均聞及濕啰音。12例患者有明確的慢性鼻竇炎病史。胸部CT均提示彌漫性分布的小葉中心性粟粒狀小結(jié)節(jié)影伴樹(shù)芽征。肺功能提示阻塞性通氣功能障礙，小氣道功能障礙尤為明顯，1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）為（46.7±7.5）%。動(dòng)脈血氧分壓均低于80 mmHg，平均值為（69.1±7.6）mmHg。10例DPB患者行血冷凝集試驗(yàn)，均陰性。初次就診誤診率高達(dá)100.0%，常被誤診為肺炎、支氣管擴(kuò)張、哮喘、慢性阻塞性肺病。予以大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療癥狀均改善。 結(jié)論 DPB患者臨床表現(xiàn)特異性不高，易誤診。提高臨床醫(yī)師的認(rèn)知度，早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療改善預(yù)后。血冷凝集試驗(yàn)在中國(guó)DPB患者陽(yáng)性率低，提示該指標(biāo)可能并不適用中國(guó)DPB的診斷。

[關(guān)鍵詞] 彌漫性泛細(xì)支氣管炎；鼻竇炎；肺功能；胸部CT

[中圖分類號(hào)] R562.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）10-0087-04

Study of clinical features of diffuse panbrochiolitis

HUANG Weina CAO Chao HUANG Xiaoping

Department of Respiratory Medicine，Ningbo First Hospital，Ningbo 315000，China

[Abstract] Objective To study the clinical features of diffuse panbronchiolitis（DPB）， in order to improve the understanding of the disease， diagnosis and treatment. Methods The clinical data and imaging features， pulmonary function， laboratory examination and treatment of 14 patients of DPB from January 2011 to October 2016 in our hospital were retrospectively analyzed， and literatures were reviewed. Results Repeatedly cough， sputum and crackle on auscultation were found in all of 14 patients， shortness of breath was found in 10 patients. Chronic sinusitis was found in 12 patients. Chest computed tomography showed diffuse centrilobular nodules and tree-in-bud patterns in all patients. Pulmonary function prompted obstructive ventilation dysfunction， small airway dysfunction particularly. The average FEV1% was（46.7±7.5）%. Arterial blood oxygen partial pressure were all below 80mmHg， the average PaO2 was（69.1±7.6） mmHg. Blood cold hemoagglutinin（CHA） of 10 patients with DPB were all negative. The initial treatment misdiagnosis rate was as high as 100.0%. Most of them had been misdiagnosed as pneumonia， bronchiectasis asthma， chronic obstructive pulmonary. After regular macrolides antibiotics treatment， their clinical symptoms were improved significantly. Conclusion Clinical specificity of DPB is not high， so it is easy to make a mistake diagnosis. Raising clinician awareness， early detection and early diagnosis and early treatment improve prognosis. The positive rate of CHA in Chinese DPB is low， the result suggests that CHA may not be applies to the diagnosis of Chinese DPB.

[Key words] Diffuse panbronchiolitis；Sinusitis；Pulmonary function；Thoracic computed tomography

彌漫性泛細(xì)支氣管炎（diffuse panbronchiolitis，DPB）是一種與人種和遺傳因素有關(guān)的發(fā)病機(jī)制不明的肺部彌漫性疾病。呼吸性細(xì)支氣管是DPB主要的受累部位，其“全”層均被累及，炎癥在肺部彌漫存在。全球最先提出DPB的是1969年日本學(xué)者山中、本間、谷本等，他們是在研究肺氣腫的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的[1]。本病主要分布在東亞國(guó)家，如日本、韓國(guó)和中國(guó)[2]。慢性咳嗽、多痰和活動(dòng)時(shí)氣短是DPB主要的臨床表現(xiàn)，病程晚期，患者常發(fā)生慢性呼吸衰竭，臨床上缺乏特異性，與支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘的臨床癥狀有相似之處，容易被誤診[3]。如未能給予正確的治療，病情逐步進(jìn)展，反復(fù)感染，最終導(dǎo)致肺組織進(jìn)行性破壞，嚴(yán)重呼吸衰竭而危及生命。本文報(bào)道我院近年來(lái)收治的14例DPB患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)，以期提高對(duì)DPB的認(rèn)識(shí)與診療水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月～2016年10月于我院診斷為DPB的患者14例。14例DPB患者中男7例，女7例，男女比例為1：1；年齡18～65歲，平均（47.4±15.6）歲。地區(qū)分布：浙江省12例，湖北省1例，黑龍江省1例。職業(yè)：木工1例，水電工1例，建筑工1例，醫(yī)生1例，教師1例，家務(wù)2例，學(xué)生2例，工人2例，農(nóng)民2例，個(gè)體戶1例。病程1～20年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合日本厚生省1998年第2次修訂的DPB臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，5]，必需項(xiàng)目：（1）持續(xù)性咳嗽、咳痰、活動(dòng)時(shí)氣短；（2）既往鼻竇炎病史或合并慢性鼻竇炎；（3）胸部X線表現(xiàn)可見(jiàn)雙肺彌漫散在的顆粒狀陰影，胸部CT顯示雙肺彌漫性散在分布的小葉中心性顆粒狀的陰影。參考項(xiàng)目：A：斷續(xù)性濕性啰音；B：1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值降低，<70%，且有低氧血癥（PaO2<80 mmHg）；C：冷凝集效價(jià)增高，滴度≥1：64。在臨床診斷時(shí)，如具備必需項(xiàng)目（1）、（2）、（3）和參考項(xiàng)目A、B、C中的任何2項(xiàng)及以上可確診；如具備必需項(xiàng)目（1）、（2）、（3）為一般診斷；具備必需項(xiàng)目（1）、（2）則為可疑診斷。

1.3 臨床資料

回顧性分析：（1）完整的病史和體格檢查；（2）德國(guó)耶格公司SN694767肺功能儀進(jìn)行肺功能檢查，包括肺通氣功能和一口氣法彌散功能；（3）胸部和鼻竇影像學(xué)檢查，采用德國(guó)西門(mén)子公司生產(chǎn)的16排螺旋CT機(jī)平掃，具體參數(shù)：電壓120 kV，電流100 mA，層厚5 mm；（4）采用Roche combas 221血?dú)夥治鰞x及配套原裝試劑進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z查，包括血液酸堿度、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）等；（5）手工法進(jìn)行冷凝集試驗(yàn)；（6）采用Sysmex xn9000血液分析儀及配套原裝試劑進(jìn)行血常規(guī)檢查，CRP goldsite特定蛋白分析儀及配套試劑進(jìn)行C反應(yīng)蛋白（CRP）檢查。

1.4 治療方法

（1）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：阿齊霉素片（華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20090060）0.25 g/片，2片/d，治療11例，克拉霉素片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20031041）0.5 g/片，1片/d，治療3例，總療程6～18個(gè)月。（2）其他治療，包括吸氧、細(xì)菌感染時(shí)抗感染、祛痰和平喘等對(duì)癥支持治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

14例DPB患者均有持續(xù)性的咳嗽、多痰，10例患者存在活動(dòng)時(shí)氣短，2例患者存在少量的咯血。14例患者兩肺聽(tīng)診均聞及濕性啰音，4例患者雙肺聞及干啰音，4例患者雙肺可聞及干濕啰音。12例患者診斷鼻竇炎明確，10例患者鼻竇炎病程在5～60年，另有2例患者既往未發(fā)現(xiàn)鼻竇炎病史，住院時(shí)經(jīng)檢查診斷為鼻竇炎。

2.2 胸部影像學(xué)檢查

14例患者的胸部CT均具有典型的特征性改變，表現(xiàn)為彌漫性分布的小葉中心性粟粒狀小結(jié)節(jié)影，伴“樹(shù)芽征”，以中下肺多見(jiàn)，其中5例患者的胸部CT可見(jiàn)囊狀、柱狀支氣管擴(kuò)張樣改變。經(jīng)治療1～3個(gè)月后復(fù)查胸部CT，小結(jié)節(jié)影均有不同程度的吸收。見(jiàn)圖1、2。

2.3 肺功能檢查和血?dú)夥治鼋Y(jié)果

14例患者均行肺功能和血?dú)夥治鰴z查。肺功能檢查結(jié)果為FEV1%（46.7±7.5）%，F(xiàn)EV1/FVC為（69.8±10.4）%，DLCO/VA為（91.5±22.2）%，MEF75為（44.5±26.5）%，MEF50為（27.4±12.3）%，MEF25為（20.7±9.5）%，提示不同程度的阻塞性通氣功能障礙，小氣道功能障礙尤為明顯，彌散率正常。血?dú)夥治鎏崾緋H值平均（7.39±0.03），PaO2均低于80 mmHg，提示低氧血癥，在52～78 mmHg之間，平均（69.1±7.6）mmHg，PaCO2均低于50 mmHg，在38.6～47.8 mmHg之間，平均值為（42.3±3.1）mmHg。

2.4 其他實(shí)驗(yàn)室檢查

行血冷凝集試驗(yàn)10例，均為陰性。血常規(guī)提示白細(xì)胞平均（9.5±3.5）×109/L，中性粒細(xì)胞平均（69.0±9.2）%，CRP平均（15.1±22.9）mg/L。

2.5誤診疾病

14例患者初次就診時(shí)均被誤診，誤診為肺炎8例，支氣管擴(kuò)張3例，哮喘2例，慢性阻塞性肺病1例，其中2例誤診患者反復(fù)間斷門(mén)診抗生素治療長(zhǎng)達(dá)2年。

2.6 臨床療效及隨訪結(jié)果

14例患者平均住院天數(shù)為（10.6±6.6）d，經(jīng)住院治療所有患者臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)。最快見(jiàn)效時(shí)間為1周。8例患者接受隨訪，隨訪時(shí)間21 d～3年，臨床癥狀均有好轉(zhuǎn)，1～3月肺功能、血?dú)夥治鰪?fù)查，均有不同程度的改善，與治療前相比，F(xiàn)EV1%有明顯改善，動(dòng)脈血氧分壓升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

DPB的病因目前仍不清楚。全球最先報(bào)道的是日本，隨后多個(gè)國(guó)家如韓國(guó)、歐美國(guó)家、中國(guó)等也曾有DPB病例的報(bào)道，較為常見(jiàn)的發(fā)病地區(qū)是東亞地區(qū)，以日本、韓國(guó)和中國(guó)為代表，存在明顯的人種和地域的差異[3，6]?；颊甙l(fā)病高峰年齡為40～50歲，我院14例患者平均發(fā)病年齡為47.4歲，與文獻(xiàn)報(bào)道[7]相符合，性別無(wú)明顯差異，發(fā)病與吸入刺激性氣體及吸煙無(wú)密切相關(guān)，與職業(yè)因素可能也無(wú)密切關(guān)系[8]，與多種人類白細(xì)胞抗原（HLA）有關(guān)聯(lián)[9]。日本人中多見(jiàn)HLA-B54表達(dá)陽(yáng)性，朝鮮人中多見(jiàn)HLA-A11。Chen Y等[9]總結(jié)文獻(xiàn)指出我國(guó)北方和南方人群的DPB基因易感性也有所不同，南方人群多見(jiàn)HLA-A11，北方人群多見(jiàn)HLA-B54。

1998年日本厚生省修訂的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)被當(dāng)前臨床廣泛采用，該標(biāo)準(zhǔn)中著重指出完整的臨床特征的重要性，而病理診斷并非必要條件，但是在罕見(jiàn)國(guó)家如歐美國(guó)家則需要病理檢查結(jié)果來(lái)證實(shí)診斷[2]。

日本DPB患者90%以上血冷凝集效價(jià)增高，滴度≥1：64，因而日本厚生省的診斷標(biāo)準(zhǔn)中的參考項(xiàng)目中包括了這一條標(biāo)準(zhǔn)。而在中國(guó)王嵐等[10]報(bào)道血冷凝集試驗(yàn)在中國(guó)的DPB患者中陽(yáng)性率遠(yuǎn)沒(méi)有日本患者高，隨著國(guó)內(nèi)對(duì)于DPB認(rèn)識(shí)的不斷深入，血冷凝集試驗(yàn)陰性的DPB報(bào)道病例數(shù)也逐漸增多，可能與實(shí)驗(yàn)的特異性、藥物影響和人群特異性相關(guān)，提示血冷凝集試驗(yàn)可能并不適用中國(guó)DPB的診斷[10]。有些報(bào)道[11，12]國(guó)內(nèi)冷凝集試驗(yàn)多為陰性。我院報(bào)道的14例患者均符合日本厚生省修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而10例患者行冷凝集試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性。在我國(guó)熟練掌握上述診斷標(biāo)準(zhǔn)有利于DPB的早期診斷。

DPB是一種以呼吸性支氣管的慢性炎癥為主要病變特點(diǎn)的疾病?；颊叩闹饕R床癥狀為慢性咳嗽、咳痰、活動(dòng)時(shí)氣短，體征為聽(tīng)診時(shí)肺部聞及濕啰音，與其他常見(jiàn)的慢性呼吸系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)非常相似。因而只根據(jù)臨床表現(xiàn)，初次就診極易導(dǎo)致誤診，從而延誤治療。

慢性鼻竇炎是DPB具有的重要特征，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道80%以上的DPB患者有慢性鼻竇炎的典型的臨床癥狀和CT改變。本院14例DPB患者中診斷慢性鼻竇炎12例，其中2例患者住院期間檢查鼻竇CT發(fā)現(xiàn)，其余10例慢性鼻竇炎的病程在5～60年。

DPB最具特征性的胸部CT表現(xiàn)是兩肺彌漫性分布的小葉中心性粟粒狀小結(jié)節(jié)影，伴“樹(shù)芽征”[13]，與其病理特征即以呼吸性細(xì)支氣管為主的細(xì)支氣管全壁炎，管壁增厚，管壁及其周?chē)馨图?xì)胞、漿細(xì)胞和泡沫樣巨噬細(xì)胞增生的聚集[14，15]相一致。而血行播散型肺結(jié)核的影像學(xué)特點(diǎn)是隨機(jī)分布的粟粒大小的結(jié)節(jié)。本研究14例患者的胸部CT均具有典型的彌漫性分布的小葉中心性粟粒狀小結(jié)節(jié)影伴“樹(shù)芽征”，以中下肺多見(jiàn)，其中5例患者的胸部CT可見(jiàn)囊狀、柱狀支氣管擴(kuò)張樣改變，經(jīng)治療1～3個(gè)月后復(fù)查胸部CT，小結(jié)節(jié)影均有不同程度的吸收。

DPB的肺功能主要表現(xiàn)為阻塞性的通氣功能障礙，小氣道功能障礙尤為明顯，彌散率正常，血?dú)夥治鎏崾狙醴謮合陆?。我?4例患者肺功能均提示阻塞性通氣功能障礙，1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）為（46.7±7.5）%，血?dú)夥治鎏崾狙醴謮簽椋?9.1±7.6）mmHg，經(jīng)過(guò)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，復(fù)查肺功能FEV1%為（57.4±9.66）%，血氧分壓為（79.1±4.8）mmHg，有明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

治療上，DPB患者首選的治療藥物是以紅霉素為代表的十四元環(huán)和以阿奇霉素為代表的十五元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。紅霉素療效確切，價(jià)格便宜，是國(guó)內(nèi)外DPB治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[16，17]。1984年工藤發(fā)現(xiàn)小劑量長(zhǎng)療程的紅霉素在DPB治療上有確切的療效，具體方案為400～600 mg，每日3次口服給藥，療程6個(gè)月～2年，停藥復(fù)發(fā)的患者再次給藥仍然有效，自紅霉素廣泛應(yīng)用于DPB治療后，患者5年生存率已從紅霉素療法前的42%上升至91%[6，18]。紅霉素雖然有效，價(jià)格便宜，但胃腸道反應(yīng)大，每日需服藥3次，患者依從性不佳，影響治療。2003年，Sugihara E等[19]報(bào)道十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素和十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素均能在低濃度情況下顯著抑制由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在DPB中的作用可能與這種抑制作用相關(guān)[19]。上海肺科醫(yī)院經(jīng)過(guò)大量的臨床病例資料，證實(shí)了阿奇霉素片0.5 g/d口服，療效確切，依從性好，胃腸道反應(yīng)較紅霉素明顯降低，起效更快，抗生素后效應(yīng)長(zhǎng)[20]。本研究中，用阿齊霉素片治療的患者11例，克拉霉素片治療的患者3例，均取得了滿意的療效。

綜上所述，DBP是呼吸性細(xì)支氣管的慢性炎癥性疾病，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于DBP病例的報(bào)道少，與其臨床表現(xiàn)缺乏特異性及醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不足有關(guān)，本病極易導(dǎo)致誤診，影響預(yù)后。血冷凝集試驗(yàn)在中國(guó)DPB患者陽(yáng)性率低，提示該指標(biāo)可能并不適用中國(guó)DPB的診斷。提高廣大臨床醫(yī)師對(duì)DBP的認(rèn)知度，做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，可改善DBP患者的預(yù)后。

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（收稿日期：2017-10-12）