危麗華，霍墨杰

(河北省衡水市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 053000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，其發(fā)病率在育齡期婦女中占5%～10%[1]。PCOS具有致病因素多、病情復(fù)雜、多樣、病程長(zhǎng)、難治愈等特點(diǎn)。PCOS患者多伴有無(wú)排卵及稀發(fā)排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗等特征，是引起月經(jīng)紊亂、不孕的主要病因。針對(duì)PCOS繼發(fā)不孕，目前臨床上尚缺乏有效的治療方案，藥物治療仍然是最主要的治療手段[2]?？肆_米芬是雌激素衍生物的一種，可促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，是目前用于治療無(wú)排卵性不孕癥的一線藥物。達(dá)英-35為避孕藥，可對(duì)抗PCOS異常升高的雄激素，維持機(jī)體內(nèi)代謝平衡[3]。補(bǔ)佳樂(lè)屬于天然雌激素，與克羅米芬聯(lián)合使用時(shí)可對(duì)抗克羅米芬對(duì)宮頸黏液與子宮內(nèi)膜發(fā)育產(chǎn)生的不良影響。為進(jìn)一步探討上述3種藥物聯(lián)合使用在PCOS所致不孕癥中的應(yīng)用價(jià)值，本研究對(duì)本院近年來(lái)收治的PCOS所致不孕患者給予達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬及補(bǔ)佳樂(lè)治療，并以達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療作為對(duì)照，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年1月至2016年6月本院收治的PCOS所致不孕患者220例作為研究對(duì)象，診斷符合2003年鹿特丹會(huì)議制定的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者年齡22～35歲，平均(28.4±4.6)歲；病程2～10年，平均(3.4±1.0)年；不孕年限2～6年，平均(2.5±0.9)年。采用隨機(jī)數(shù)字表法將220例患者分為兩組，每組各110例。治療組患者年齡22～35歲，平均(28.7±4.2)歲；病程2～10年，平均(3.5±1.2)年；不孕年限2～6年，平均(2.8±0.6)年。對(duì)照組患者年齡23～35歲，平均(28.2±4.6)歲；病程2～10年，平均(3.2±1.5)年；病程2～5年，平均(2.3±0.7)年。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合PCOS所致不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)臨床檢查、癥狀表現(xiàn)等確診；(2)育齡夫婦未采取避孕措施，性生活正常，12個(gè)月后仍未受孕；(3)有生育需求；(4)輸卵管通暢，子宮形態(tài)正常；(5)近3個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)激素類(lèi)藥物；(6)配偶檢查無(wú)精液異常；(7)患者對(duì)該研究知情，自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重全身性疾??；(2)嚴(yán)重心肺肝腎功能不全；(3)合并其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；(4)對(duì)研究藥物過(guò)敏；(5)輸卵管性不孕，或由配偶引起的不孕癥。

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組 對(duì)照組給予達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療，于自然月經(jīng)周期或撤退性出血第2天每晚服用1片達(dá)英-35治療，連續(xù)治療21 d，停藥7 d后重復(fù)下1個(gè)周期的治療，連續(xù)治療3個(gè)周期。于第4個(gè)周期結(jié)束后第5天服用克羅米芬，50 mg/d，連續(xù)治療5 d。

1.3.2治療組 治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)佳樂(lè)治療，即在服用克羅米芬的同時(shí)聯(lián)合給予補(bǔ)佳樂(lè)口服治療，2 mg/d，待卵泡發(fā)育成熟并排卵停用補(bǔ)佳樂(lè)。

1.4觀察指標(biāo) (1)臨床癥狀：比較兩組患者治療前后主要臨床癥狀變化情況，包括月經(jīng)稀發(fā)、多毛、痤瘡；(2)性激素指標(biāo)：于月經(jīng)第3～5天清晨抽取患者空腹靜脈血，采取電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)各項(xiàng)性激素指標(biāo)，包括黃體生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)；(3)排卵、妊娠及流產(chǎn)情況：停藥后行陰道B超檢查，監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度與卵泡大小，卵泡直徑達(dá)18 mm時(shí)，每日肌肉注射絨毛膜促性激素10 000 U，囑患者同房，于36 h后再行陰道B超檢查，查看是否排卵。停藥后隨訪至少3個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組患者妊娠及流產(chǎn)情況。

1.5療效評(píng)定 參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：癥狀基本消失，血清性激素水平恢復(fù)正常，基礎(chǔ)卵泡數(shù)目12個(gè)以?xún)?nèi)，排卵期有優(yōu)勢(shì)卵泡，月經(jīng)規(guī)律持續(xù)至少3個(gè)周期或受孕；有效：癥狀改善，血清性激素水平有所改善，基礎(chǔ)卵泡數(shù)目有所減少但存在優(yōu)勢(shì)卵泡，月經(jīng)周期規(guī)律1～2個(gè)周期；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。以顯效及有效為總有效。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者療效比較 見(jiàn)表1。治療組患者總有效率為91.82%(101/110)，明顯高于對(duì)照組的80.00%(88/110)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者療效比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較,*P<0.05

2.2兩組患者治療前后臨床癥狀變化情況比較 見(jiàn)表2。兩組患者治療后月經(jīng)稀發(fā)、多毛、痤瘡發(fā)生率均較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療組患者月經(jīng)稀發(fā)減少更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組患者性激素指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。兩組患者治療后LH、T均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者經(jīng)治療后E2明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4兩組患者排卵、妊娠及流產(chǎn)情況比較 見(jiàn)表4。兩組患者排卵率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組患者妊娠率為71.82%，比對(duì)照組的34.55%明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者流產(chǎn)率為4.55%，與對(duì)照組的16.36%比較明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者臨床癥狀變化情況比較[n(%)]

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

表3 兩組患者性激素指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P<0.05

表4 兩組患者排卵及妊娠情況比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討 論

PCOS是集內(nèi)分泌代謝障礙和生殖障礙為一體的育齡期婦女常見(jiàn)病，發(fā)病機(jī)制及病情復(fù)雜，治療周期漫長(zhǎng)。PCOS臨床主要表現(xiàn)為多毛、肥胖、閉經(jīng)、不孕等，如不及時(shí)給予有效的治療，可增加患心血管疾病、高脂血癥、子宮內(nèi)膜癌、妊娠期糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康，乃至威脅患者生命[4]。PCOS的病理、生理特征主要表現(xiàn)為慢性無(wú)排卵與高雄激素血癥，其發(fā)病機(jī)制目前尚無(wú)統(tǒng)一論述，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PCOS與女性?xún)?nèi)分泌代謝、激素水平、遺傳、神經(jīng)及免疫等因素有密切相關(guān)性[5-6]。在PCOS所致不孕癥患者的治療方面，主要采取的方法有調(diào)節(jié)生活方式、口服避孕藥、促排卵、輔助生殖技術(shù)等，應(yīng)用時(shí)需視患者具體情況給予適宜的治療方案。

克羅米芬為人工合成非甾體制劑，屬抗性激素藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于雌激素，可起到明顯的促排卵作用，能有效拮抗雌激素，可通過(guò)與下丘腦-垂體雌激素受體競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合，增加促排卵生成素、LH分泌，進(jìn)而刺激卵泡生成，待卵泡成熟，雌激素水平升高，可促使促性腺激素分泌，發(fā)揮促排卵作用[7]。盡管其促排卵作用明顯，但其不良反應(yīng)和抵抗使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。劉燕等[8]的研究結(jié)果表明，PCOS患者體質(zhì)量指數(shù)、年齡、葡萄糖耐量、同型半胱氨酸水平、胰島素抵抗程度、血清胰島素水平等均會(huì)對(duì)克羅米芬的敏感性產(chǎn)生影響。在應(yīng)用克羅米芬治療PCOS所致不孕癥時(shí)，無(wú)法很好地解決患者低妊娠率與高流產(chǎn)率的矛盾。

達(dá)英-35是治療PCOS的一線藥物，主要由環(huán)丙孕酮與炔雌醇組成，其中環(huán)丙孕酮為孕激素，可抑制垂體促性腺激素的分泌，降低睪酮水平，還可刺激子宮內(nèi)膜分泌，對(duì)受精卵著床可起到有利作用；炔雌醇為雌激素，可促使性激素和球蛋白的結(jié)合增加，與環(huán)丙孕酮合用可進(jìn)一步增強(qiáng)抗雄激素作用，有效降低雄激素水平，還可刺激增加促性腺激素分泌，促進(jìn)月經(jīng)不調(diào)癥狀的改善，增強(qiáng)生育功能。有研究表明，達(dá)英-35能有效對(duì)抗PCOS異常升高的雄激素，改善患者月經(jīng)不調(diào)、多毛及肥胖等癥狀，促使機(jī)體代謝維持平衡[9-10]。達(dá)英-35還能減少PCOS高雄激素狀態(tài)導(dǎo)致的心血管疾病、糖尿病等并發(fā)癥發(fā)生，從而有利于改善患者預(yù)后。達(dá)英-35除了被應(yīng)用于PCOS的治療外，還廣泛應(yīng)用于痤瘡、輕型多毛癥、雄激素性脫發(fā)等其他雄激素依賴(lài)性疾病的治療中。本研究在對(duì)兩組患者使用克羅米芬促排卵治療的同時(shí)，均聯(lián)合使用了達(dá)英-35。通過(guò)使用達(dá)英-35降低PCOS不孕患者的雌激素水平后，可提高克羅米芬的敏感性，接著再使用克羅米芬治療，可獲取良好的促排卵與妊娠效果，進(jìn)而提高PCOS不孕患者的臨床治療效果。有臨床報(bào)道顯示，對(duì)于PCOS患者采用達(dá)英-35做促排卵前的先期治療能有效改善高雄激素血癥，增加促排卵率與妊娠成功率[11]。

補(bǔ)佳樂(lè)的主要成分為戊酸雌二醇，是甾體激素，也是人體內(nèi)源性雌激素17β-E2的前體物質(zhì)。補(bǔ)佳樂(lè)的作用在于補(bǔ)充子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)過(guò)程中所需的雌激素，增加宮頸黏液分泌，降低其黏稠度，使精子易于穿透，增加子宮內(nèi)膜厚度，促進(jìn)腺體與血管增生，使子宮內(nèi)膜容受性增加[12]。PCOS患者機(jī)體內(nèi)由于復(fù)雜的內(nèi)分泌與代謝環(huán)境可嚴(yán)重影響子宮內(nèi)膜胚胎的容受性，從而增加不孕癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，通過(guò)給予補(bǔ)佳樂(lè)治療提高子宮內(nèi)膜容受性有利于提高妊娠率。另外，導(dǎo)致宮頸黏液變稠是克羅米芬的主要不良反應(yīng)之一，子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)受限，發(fā)育和排卵不能同步，因此出現(xiàn)了高排卵率，低妊娠率的矛盾。而在克羅米芬治療時(shí)，聯(lián)合給予補(bǔ)佳樂(lè)治療，則有助于解決上述問(wèn)題。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者總有效率明顯高于對(duì)照組，月經(jīng)稀發(fā)改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，由此提示，在達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合給予補(bǔ)佳樂(lè)治療可明顯提高PCOS所致不孕的臨床療效。此外，本研究中兩組患者治療后LH、T均較治療前明顯降低，但治療組降低更明顯。由此提示，兩組患者治療后均能有效降低PCOS不孕患者機(jī)體內(nèi)的雄激素水平，促進(jìn)LH分泌，進(jìn)而促進(jìn)卵泡發(fā)育。而在E2上，治療組患者經(jīng)過(guò)治療后有明顯升高，對(duì)照組無(wú)明顯變化，即達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬及補(bǔ)佳樂(lè)治療能有效提高PCOS不孕患者體內(nèi)的雌激素水平，從而有利于促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)及發(fā)育，使子宮內(nèi)膜的容受性增加，對(duì)胚胎著床可起到有利作用。本研究中治療組患者妊娠率明顯高于對(duì)照組，流產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組。由此可見(jiàn)，在PCOS所致不孕的治療方面，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬及補(bǔ)佳樂(lè)治療效果更為確切。

綜上所述，達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬及補(bǔ)佳樂(lè)治療PCOS所致不孕癥可明顯提高臨床治療效果，患者的月經(jīng)稀發(fā)較達(dá)英-35聯(lián)合克羅米芬改善更明顯，血清E2水平及妊娠率明顯提高，流產(chǎn)率明顯降低，值得臨床推廣應(yīng)用。

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