李華蘭 廖小莉 李永強

近年，全球結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率均持續(xù)上升，我國每年約有37 630例新發(fā)病例和11 110例死亡病例［1］。針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的西妥昔單抗和帕尼單抗以及針對血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的貝伐珠單抗，給晚期結(jié)直腸癌患者帶來了明顯生存獲益［2-3］。貝伐珠單抗聯(lián)合化療可顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者總生存期（OS）及無疾病進展生存期（PFS）［3-5］，且具有良好的有效性與安全性，近年亦被用于晚期結(jié)直腸癌的維持治療。但在晚期結(jié)直腸癌治療中，以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的維持治療方案尚無統(tǒng)一意見。本研究對以貝伐珠單抗為基礎(chǔ)的不同聯(lián)合方案治療晚期結(jié)直腸癌的療效與安全性進行Meta分析，為誘導(dǎo)化療臨床獲益的晚期結(jié)直腸癌患者在維持階段選擇最佳治療方案提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

在 PubMed、EMbase、Web of Science 和 Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫中，以“bevacizumab”“avastin，maintenance therapy”“intermittent therapy”“advanced colon cancer”“advanced rectal cancer”“advanced colorec-tal cancer”“controlled clinical trials”“randomized controlled trial”“controlled clinical trials”為關(guān)鍵詞檢索截至2017年7月31日發(fā)表的有關(guān)貝伐珠單抗維持治療晚期結(jié)直腸癌的文獻。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥18周歲；⑵經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診的晚期或轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌；⑶所有貝伐珠單抗維持治療對比停止治療或含貝伐珠單抗持續(xù)治療晚期結(jié)直腸癌療效與安全性的研究；⑷隨機對照研究（RCT）；⑸研究文獻為全文文獻；⑹有足夠數(shù)據(jù)提供風(fēng)險比（HR）及95%可信區(qū)間（CI）或可轉(zhuǎn)化HR及95%CI；⑺相同研究重復(fù)發(fā)表的僅納入有效數(shù)據(jù)質(zhì)量高的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴無對照人群；⑵動物實驗；⑶合并其他嚴(yán)重疾??；⑷二重癌。

1.3 評價指標(biāo)

結(jié)局指標(biāo)包括無疾病進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和相關(guān)不良事件。

1.4 資料提取

由2名研究人員分別獨立完成資料復(fù)審和文獻數(shù)據(jù)提取，不一致部分經(jīng)討論解決，如無法達成一致，則由第3位研究者最終做出決定。資料主要包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究機構(gòu)、研究所在地區(qū)或國家、研究對象、樣本量、研究組和對照組的治療方案、PFS及OS的HR和95%CI、中位PFS和OS及3～4級臨床不良反應(yīng)等。

1.5 文獻質(zhì)量評價

參照改良版Jadad質(zhì)量計分法進行評價。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。由2名研究員根據(jù)統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)獨立評估，提取文獻資料，然后交叉核對，如遇分歧討論解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，OR或HR及其95%CI為效應(yīng)統(tǒng)計量。通過I2值和P值進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)P≥0.05和I2≤50% 時，表示各獨立研究結(jié)果具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之，表示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與質(zhì)量評價

共檢索到2 154篇相關(guān)文獻，全部為英文文獻，去除重復(fù)及不符主題文獻后剩余113篇；閱讀題目及摘要，排除后剩余25篇；細讀全文文獻，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻后，最終納入8篇文獻［6-13］。經(jīng)改良版Jadad質(zhì)量計分法評價，8篇文獻均為高質(zhì)量文獻。文獻基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 療效分析

2.2.1 貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療 3項研究［6-8］提供PFS，研究間具有異質(zhì)性（P=0.005，I2=81%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組與持續(xù)治療組PFS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.05，95%CI：0.56～1.71，P=0.830），見圖 1A。2 項研究［6-7］提供OS，研究間具有同質(zhì)性（P=0.200，I2=40%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯，示兩組OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.11，95%CI：0.92～1.35，P=0.270），見圖 1B。

圖1 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療療效的Meta分析

2.2.2 貝伐珠單抗維持治療與無治療 3項研究［9-11］提供PFS，研究間具有異質(zhì)性（P=0.050，I2=62%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組與無治療組的PFS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.65，95%CI：0.53～0.78，P<0.001），見圖 2A。2 項研究［9-10］提供 OS，研究間具有同質(zhì)性（P=1.000，I2=0），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組OS較無治療組長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.83，95%CI：0.71～0.98，P=0.020），見圖 2B。

圖2 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗維持治療與無治療療效的Meta分析

2.2.3 貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥貝伐珠單抗治療

2項研究［12-13］均提供PFS及OS，研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，與單藥貝伐珠單抗相比，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼雙靶向治療可明顯改善晚期結(jié)直腸癌患者PFS（HR=0.81，95%CI：0.67～0.96，P=0.020）及 OS（HR=0.81，95%CI：0.67～0.99，P=0.040），見圖 3。

圖3 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥貝伐珠單抗治療療效的Meta分析

2.3 安全性分析

2.3.1 貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療 3項研究［6-8］主要3～4級不良反應(yīng)為感覺神經(jīng)障礙、疲乏及手足綜合征，研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組3～4級感覺神經(jīng)障礙、疲乏及手足綜合征的發(fā)生率明顯低于持續(xù)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖4。

圖4 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療3～4級不良反應(yīng)的Meta分析

2.3.2 貝伐珠單抗維持治療與無治療 3項研究［9-11］提供了3～4級臨床不良反應(yīng)相關(guān)數(shù)據(jù)。針對主要不良反應(yīng)感覺神經(jīng)障礙、高血壓相關(guān)數(shù)據(jù)，異質(zhì)性檢驗顯示研究間存在同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗維持治療組發(fā)生3～4級感覺神經(jīng)障礙、高血壓的風(fēng)險高于無治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見圖5A～B。針對手足綜合征，研究間具有異質(zhì)性（P=0.006，I2=81%），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組手足綜合征發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.210），見圖5C。

圖5 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗維持治療與無治療3～4級不良反應(yīng)的Meta分析

2.3.3 貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥貝伐珠單抗2項研究［12-13］的主要不良反應(yīng)為皮疹，研究間具有同質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組3～4級皮疹發(fā)生率明顯高于單藥貝伐珠單抗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見圖 6。2.4 發(fā)表偏倚分析

圖6 晚期結(jié)直腸癌貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼與單藥貝伐珠單抗治療3～4級不良反應(yīng)的Meta分析

8項研究均提供PFS相關(guān)數(shù)據(jù)，1項研究未提供OS數(shù)據(jù)，故本研究選擇PFS的HR及其95%CI繪制漏斗圖。結(jié)果顯示，散點左右分布不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，但仍在可接受的范圍，見圖7。

圖7 PFS發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

晚期結(jié)直腸癌姑息化療的目的是延長患者生存期，改善生活質(zhì)量?；熓侵委熗砥诮Y(jié)直腸癌最重要的手段，但多數(shù)抗腫瘤藥物屬非選擇性藥物，在殺死腫瘤細胞的同時，亦對正常細胞有殺傷作用。持續(xù)治療會增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率［14-15］，且長期化療可誘導(dǎo)患者對化療藥物耐藥，導(dǎo)致化療方案失敗，但MRC COINⅢ期臨床研究［16］表明維持階段完全停止治療不利于晚期結(jié)直腸癌患者生存。同時有研究［17］表明，僅用低毒藥物作為維持治療可降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，且不影響療效。因此，使用低毒藥物維持治療晚期結(jié)直腸癌被提上了議程。

貝伐珠單抗是一種針對VEGF重組人源化、人鼠嵌合的單克隆抗體，通過與VEGF-A亞型結(jié)合，阻斷其與血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）結(jié)合，從而抑制內(nèi)皮細胞和新血管形成，使腫瘤組織無法獲得所需的血液、氧和其他養(yǎng)分，達到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的［18］。Hurwitz等［3］研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合 5-FU為基礎(chǔ)的化療可明顯延長患者的PFS和OS，且不增加化療不良反應(yīng)?；诖?，美國FDA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于晚期結(jié)直腸癌一線治療。

本研究共納入8篇文獻，均為高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗。其中3項研究比較貝伐珠單抗維持治療與持續(xù)治療的Ⅲ期RCT，MACRO TTD研究［6］顯示兩組PFS和OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Stop and Go［7］及CONcePT［8］兩項研究顯示PFS有統(tǒng)計學(xué)意義，Stop andGo研究顯示，相比貝伐珠單抗維持治療，持續(xù)治療OS無明顯延長，將數(shù)據(jù)合并后分析發(fā)現(xiàn)，PFS、OS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與MACRO TTD研究的樣本量遠大于其他2項研究有關(guān)。在安全性分析中，3項獨立性研究的結(jié)果與合并分析的結(jié)果均顯示持續(xù)治療的3～4不良反應(yīng)發(fā)生率高于維持治療，且持續(xù)治療組因不良反應(yīng)較大無法耐受而退出研究的比例較維持組高。綜上，相比維持治療，持續(xù)治療并未延長PFS和OS，且明顯增加不良反應(yīng)，因此目前的試驗不推薦持續(xù)治療。

本研究對3項比較貝伐珠單抗維持治療與無治療的療效和安全性的臨床隨機對照試驗進行數(shù)據(jù)合并分析發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗維持治療較無治療更有優(yōu)勢。在安全性方面，貝伐珠單抗維持組雖3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率高于無治療組，主要不良反應(yīng)為感覺神經(jīng)障礙和高血壓，但均可耐受，對患者生活質(zhì)量亦無明顯影響。

此外，本研究亦納入2項關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療晚期結(jié)直腸癌的臨床隨機對照試驗，主要研究終點均為PFS，OPTIMOX3研究［13］結(jié)果顯示PFS及OS差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Nordic ACT研究［12］結(jié)果則顯示PFS及OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。將2項研究結(jié)果進行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，兩種靶向藥物較單藥貝伐珠單抗生存獲益更大。在安全性上，雖然貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼組增加3～4級皮疹發(fā)生率，但大部分患者可耐受。因此，相比單藥貝伐珠單抗，靶向藥物聯(lián)合可能對改善晚期結(jié)直腸癌患者PFS及OS更具優(yōu)勢，且不影響患者生活質(zhì)量［13］。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療藥物或聯(lián)合其他靶向藥物對晚期結(jié)直腸癌患者的PFS及OS具有潛在優(yōu)勢，盡管增加了不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，但大多數(shù)患者耐受性良好，能保持較好的生活質(zhì)量，可為治療晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療或優(yōu)先治療選擇提供一定參考價值。本研究納入的研究均為Ⅲ期臨床隨機對照試驗，證據(jù)質(zhì)量較高，但納入文獻較少，均為英文文獻，可能存在潛在發(fā)表偏倚。此外，8項研究來自不同國家，各研究的主要終點、樣本量不同，維持治療前腫瘤體積、轉(zhuǎn)移部位及一線治療方案等不同，可能為本文異質(zhì)性的原因。因此，有待更多大樣本多中心的臨床隨機對照試驗加以驗證。

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