梁震 譚啟杏 練斌 韋長元 覃慶洪 黃真

惡性腫瘤患者營養(yǎng)不良發(fā)生率較高。調(diào)查顯示，40%～80%的癌癥患者存在營養(yǎng)不良［1-2］。乳腺癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，化療可改善患者術(shù)后無病生存和總生存，是部分患者必不可缺的治療方式。但化療藥物不可避免地產(chǎn)生相關(guān)癥狀和不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，進(jìn)而降低其對(duì)化療的耐受性，影響臨床治療效果。隨著惡性腫瘤診斷、治療技術(shù)不斷提高，患者的生存時(shí)間延長，如何減輕不良反應(yīng)、提高患者的生活質(zhì)量成為另一個(gè)難題［3］。本研究探討乳腺癌術(shù)后輔助化療患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)狀況及其對(duì)化療不良反應(yīng)的影響，為臨床制定營養(yǎng)支持治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2014年1月1日至2015年12月31日收治的乳腺癌術(shù)后行AC-T方案輔助化療患者107例。納入標(biāo)準(zhǔn)：無化療禁忌證；不伴有糖尿病和免疫系統(tǒng)疾病者。排除昏迷患者，以及依從性差、未能遵醫(yī)囑及時(shí)住院治療者。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 營養(yǎng)狀況評(píng)定 營養(yǎng)不足的評(píng)定與營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查：體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）評(píng)定方法采用中國肥胖問題工作組的標(biāo)準(zhǔn)［4］，即中國成人BMI正常參考值范圍為 18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2，其中當(dāng)BMI＜18.5 kg/m2并結(jié)合臨床情況判定為營養(yǎng)不足；對(duì)于無法準(zhǔn)確獲取BMI值的患者，則以血清白蛋白（ALB）＜30 g/L取代BMI值評(píng)定營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)。本研究以BMI＜18.5 kg/m2或ALB＜30 g/L為營養(yǎng)不足組。BMI≥18.5 kg/m2或ALB≥30 g/L為無營養(yǎng)不足組。營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估采用歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）2002 年制定的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002（NRS 2002）［5］，總評(píng)分0～7分，依據(jù)ESPEN推薦指南，NRS≥3分表示具有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)支持；NRS＜3分表示暫無營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，可定時(shí)再次進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查。本研究以NRS≥3分為有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組，NRS＜3分為無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組。

1.2.2 不良反應(yīng) 化療期間發(fā)生的不良反應(yīng)按照美國國立癌癥研究所（NCI）不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 3.0）評(píng)價(jià)。主要記錄8個(gè)周期化療期間Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，主要包括骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、惡心嘔吐等。

1.2.3 住院天數(shù)和化療不良事件 每個(gè)周期由開始化療第1天計(jì)算患者住院天數(shù)，化療第3天復(fù)查常規(guī)生化檢查等指標(biāo)，若無異常、一般情況良好即認(rèn)為達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，辦理出院；不能出院者，對(duì)癥處理后達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)可出院。在出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制或粒細(xì)胞減少性發(fā)熱時(shí)，下一個(gè)周期化療劑量遞減20%，記錄為1次不良事件；因其他不良反應(yīng)導(dǎo)致患者無法耐受化療、化療間歇期再入院或?qū)е禄熝舆t超過1周者，記錄為1次不良事件，每例患者不重復(fù)記錄。

1.2.4 抗骨髓抑制藥物和止吐藥物使用情況 住院化療期間，按照抗骨髓抑制藥物（重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液）及注射用止吐藥物（包括鹽酸帕洛諾司瓊注射液及鹽酸托烷司瓊注射液）使用指南［6-7］使用，記錄每次住院期間抗骨髓抑制藥物及止吐藥物使用情況。

1.3 質(zhì)量控制方法

手術(shù)應(yīng)激產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子和分解激素可能通過某種機(jī)制導(dǎo)致應(yīng)激性胰島素抵抗［8］。嚴(yán)重的胰島素抵抗可使機(jī)體供能由糖供能轉(zhuǎn)向脂供能，從而影響患者術(shù)后恢復(fù)［9］。胰島素抵抗現(xiàn)象在術(shù)后很普遍，自麻醉開始即產(chǎn)生，術(shù)后24 h內(nèi)最顯著，一般2～3周完全恢復(fù)［10］。術(shù)后輔助化療時(shí)機(jī)的選擇目前仍有爭議，故本研究采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)和方案，術(shù)后2～3周內(nèi)開始第一次輔助化療，營養(yǎng)狀況評(píng)估數(shù)據(jù)由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的臨床醫(yī)師收集，所有數(shù)據(jù)均經(jīng)過核實(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Excel，并采用SAS 9.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；定量資料兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌術(shù)后輔助化療患者的營養(yǎng)狀況

107例患者中，因經(jīng)濟(jì)原因未能完成化療6例，1例因無法耐受化療反應(yīng)未完成8個(gè)周期化療。最終入組100例患者，其中女性99例，男性1例，年齡26～66歲，中位年齡48.5歲。按照AJCC乳腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)（第8版，2010年）Ⅰ期14例，Ⅱ期49例，Ⅲ期37例。所有患者均經(jīng)組織學(xué)和免疫組化檢查確診，有術(shù)后輔助化療指征，均完成8個(gè)周期化療。化療方案均采用AC-T方案：多柔比星60 mg/m2，d1；環(huán)磷酰胺600 mg/m2，d1；21 d 為 1 個(gè)周期，共 4 個(gè)周期；序貫多西他賽 100 mg/m2，d1；21 d為1個(gè)周期，共 4個(gè)周期，治療期間均未接受腸外營養(yǎng)支持。NRS 2002評(píng)分≥3分44例，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率為44%（44/100）。BMI<18.5 kg/m27例，營養(yǎng)不足發(fā)生率為7%（7/100）。有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組與無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組患者及營養(yǎng)不足組與無營養(yǎng)不足組患者比較，各組分子分型、腫瘤分期、月經(jīng)情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者化療不良反應(yīng)的比較

AC-T方案化療的主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)和血液毒性反應(yīng)。100例患者中，35%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)消化道反應(yīng)，63%的患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液毒性反應(yīng)，13%的患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，需減量化療。其中，有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液毒性反應(yīng)發(fā)生率高于無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；營養(yǎng)不足組、有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組Ⅲ～Ⅳ級(jí)消化道反應(yīng)發(fā)生率分別與無營養(yǎng)不足組、無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；營養(yǎng)不足組血液毒性反應(yīng)發(fā)生率與無營養(yǎng)不足組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組和營養(yǎng)不足組的粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率分別為22.73%和42.86%，高于無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組和無營養(yǎng)不足組的5.36%和10.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者住院天數(shù)和不良事件發(fā)生情況比較

全部患者化療住院天數(shù)為3～17d，平均為（3.74±1.72）d。其中有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組化療住院天數(shù)為（4.18±1.78）d，長于無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組的（3.39±1.64）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。營養(yǎng)不足組的化療住院天數(shù)為（3.91±1.42）d，長于無營養(yǎng)不足組的（3.72±1.08）d，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2?；熯^程中，共發(fā)生化療不良事件27次，其中IV級(jí)白細(xì)胞減少（未發(fā)熱）22例，粒細(xì)胞減少性發(fā)熱5例，均需減量化療。有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組化療不良事件發(fā)生率為40.91%，與無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組的16.07%比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。營養(yǎng)不足組不良事件發(fā)生率為71.43%，無營養(yǎng)不足組為23.66%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表1 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者化療后不良反應(yīng)的比較［n（%）］

表2 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者住院天數(shù)的比較（±s）

表2 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者住院天數(shù)的比較（±s）

組別 n 平均住院天數(shù)（天） Z P有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組 44 4.18±1.78 -2.08 0.02無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組 56 3.39±1.64營養(yǎng)不足組 7 3.91±1.42 1.53 0.09無營養(yǎng)不足組 93 3.72±1.08

表3 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者化療后不良事件結(jié)果比較［n（%）］

2.4 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者的抗骨髓抑制藥物及止吐藥物使用情況比較

在8個(gè)化療周期內(nèi)，共95例患者使用重組人粒細(xì)胞集落因子，全部患者均使用止吐藥物。其中，有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組人均使用重組人粒細(xì)胞集落因子及注射止吐藥物高于無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；營養(yǎng)不足組與無營養(yǎng)不足組重組人粒細(xì)胞集落因子及注射止吐藥情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者升白針和止吐針使用情況比較（±s）

表4 不同營養(yǎng)狀況乳腺癌患者升白針和止吐針使用情況比較（±s）

組別 升白針 Z P 止吐針 Z P有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組 9.05±4.14 -2.3550.02 11.18±2.95 -4.172 <0.01無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組 6.33±3.25 6.03±2.03營養(yǎng)不足組 13.14±4.30 0.460 0.53 12.86±4.14 0.970 0.20無營養(yǎng)不足組 6.71±3.61 7.83±3.72

3 討論

2002年由丹麥腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)協(xié)會(huì)（DAPEN）開發(fā)的營養(yǎng)評(píng)估工具NRS 2002主要用于評(píng)估住院患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。BMI是臨床上準(zhǔn)確易得的指標(biāo)，在評(píng)價(jià)營養(yǎng)狀況中較有價(jià)值。本研究采用NRS 2002、BMI兩種常用營養(yǎng)評(píng)估工具對(duì)100例乳腺癌術(shù)后輔助化療患者的營養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與營養(yǎng)不足的發(fā)生率分別為44%和7%。低于其他惡性腫瘤患者［11］。其原因可能與乳腺癌為非消化道腫瘤，食欲及營養(yǎng)攝入受影響較小，手術(shù)及術(shù)后引起的消化道應(yīng)激和并發(fā)癥較少有關(guān)。

已有研究表明，營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)可影響惡性腫瘤手術(shù)、放療患者的臨床結(jié)局［12］，但對(duì)化療患者影響的相關(guān)研究較少。本研究100例患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組患者與無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組比較，營養(yǎng)不足組患者與無營養(yǎng)不足組比較，Ⅲ～Ⅳ級(jí)消化道反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明營養(yǎng)狀況的改變并未引起乳腺癌術(shù)后輔助化療患者消化道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)改變。此外本研究還發(fā)現(xiàn)患者消化道不良反應(yīng)、血液學(xué)不良反應(yīng)的發(fā)生率及升白、止吐藥物使用情況均與BMI無明顯關(guān)聯(lián)，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

本研究中有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組出現(xiàn)了更多Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)，與茅力平等［13］研究結(jié)果一致，說明存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌患者術(shù)后輔助化療中更易出現(xiàn)血液毒性反應(yīng)，提示具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者術(shù)后輔助化療期間應(yīng)重視血液細(xì)胞學(xué)方面的改變，預(yù)防重度血液毒性反應(yīng)發(fā)生。本研究營養(yǎng)不足組患者血液毒性反應(yīng)發(fā)生率與無營養(yǎng)不足組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與韓東景等［14］報(bào)道一致。

據(jù)報(bào)道，惡性腫瘤化療患者中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生與化療住院時(shí)間有關(guān)［15］。本研究中，有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組及營養(yǎng)不足組患者的平均住院時(shí)間分別長于無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)及無營養(yǎng)不足組?？赡茉?yàn)橛袪I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)組患者有更高的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率，導(dǎo)致化療住院時(shí)間延長。有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和營養(yǎng)不足組患者化療不良事件發(fā)生率亦高于無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)及無營養(yǎng)不足組，說明營養(yǎng)狀況不良的乳腺癌術(shù)后輔助化療患者更易發(fā)生化療不良事件。本研究檢測13例接受術(shù)前輔助化療后切除的乳腺癌及其癌旁組織中FBI-1（Factor Binding to IST-1）基因的表達(dá)情況，其中9例患者術(shù)前化療有效，療效評(píng)價(jià)為部分緩解，4例患者化療無效，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定。進(jìn)一步探討FBI-1基因與臨床乳腺癌耐藥的關(guān)系，可為乳腺癌患者的個(gè)體化治療及預(yù)后評(píng)估提供參考，也可為新輔助化療時(shí)減輕化療不良反應(yīng)提供較好的幫助。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者使用了更多的升白細(xì)胞和止吐藥物，進(jìn)一步說明其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，在臨床實(shí)踐中，適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)維持和癥狀控制手段相結(jié)合，對(duì)提高乳腺癌術(shù)后化療患者生活質(zhì)量、減輕化療不良反應(yīng)和提高治療耐受性、控制住院時(shí)間及節(jié)約住院費(fèi)用等方面可能有積極作用。

綜上所述，乳腺癌術(shù)后輔助化療期間患者存在較高的化療風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)引起重視。NRS 2002用于乳腺癌術(shù)后輔助化療患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，可較好地預(yù)測發(fā)生嚴(yán)重消化道反應(yīng)及血液學(xué)毒性反應(yīng)的可能性。但因本研究樣本量較小，未分析營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、營養(yǎng)不足的影響因素，且BMI<18.5 kg/m2例數(shù)較少，可能影響分析結(jié)果，有關(guān)結(jié)論尚待進(jìn)一步研究，以更好地制定營養(yǎng)評(píng)估策略及干預(yù)方案。

［1］ La Torre M，Ziparo V，Nigri G，et al.Malnutrition and pancreatic surgery：prevalence and outcomes［J］.J Surg Oncol，2013，107（7）：702-708.

［2］ Sanford DE，Sanford AM，F(xiàn)ields RC，et al.Severe nutritional risk predicts decreased long-term survival in geriatric patients undergoing pancreaticoduodenectomy for benign disease［J］.J Am Coll Surg，2014，219（6）：1149-1156.

［3］ Prevost V，Grach MC.Nutritional support and quality of life in cancer patients undergoing palliative care［J］.Eur J Cancer Care（Engl），2012，21（5）：581-590.

［4］ 陳春明，國際生命科學(xué)學(xué)會(huì)中國辦事處中國肥胖問題工作組聯(lián)合數(shù)據(jù)匯總分析協(xié)作組.中國成人體質(zhì)指數(shù)分類的推薦意見簡介［J］.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2001，35（5）：349-350.

［5］ Kondrup J，Allison SP，Elia M，et al.ESPEN guidelines for nutrition screening 2002［J］.Clin Nutr，2003，22（4）：415-421.

［6］ Crawford J，Becker PS，Armitage JO，et al.Myeloid growth factors，version 2.2017，NCCN clinical practice guidelines in oncology［J］.J Natl Compr Canc Netw，2017，15（12）：1520-1541.

［7］ Effective interventions for CINV：NCCN antiemesis clinical practice guidelines in oncology［J］.ONS News，2004，19（Suppl 9）：17-18.

［8］ Del Aguila LF，Claffey KP，Kirwan JP.TNF-alpha impairs insulin signaling and insulin stimulation of glucose uptake in C2C12 muscle cells［J］.Am J Physiol，1999，276（5 Pt 1）：E849-855.

［9］ 陳宏，李非，賈建國，等.擇期腹部手術(shù)后胰島素抵抗相關(guān)因素研究［J］.中國實(shí)用外科雜志，2009，29（5）：428-430.

［10］Gabrielson DK，Scaffidi D，Leung E，et al.Use of an abridged scored Patient-Generated Subjective Global Assessment（abPG-SGA）as a nutritional screening tool for cancer patients in an outpatient setting［J］.Nutr Cancer，2013，65（2）：234-239.

［11］王艷莉，方玉，辛?xí)詡?202例乳腺癌患者營養(yǎng)狀況調(diào)查［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù)，2014，21（12）：1516-1518.

［12］Jie B，Jiang ZM，Nolan MT，et al.Impact of nutritional support on clinical outcome in patients at nutritional risk： a multicenter，prospective cohort study in Baltimoreand Beijing teaching hospitals［J］.Nutrition，2010，26（11-12）：1088-1093.

［13］茅力平，沈飛，孫雅君.乳腺癌術(shù)后輔助化療患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)狀況及其對(duì)化療不良反應(yīng)的影響［J］.中國癌癥防治雜志，2015，7（1）：36-40.

［14］韓東景，沈艷麗，趙楠，等.晚期非小細(xì)胞肺癌患者的營養(yǎng)狀況及其對(duì)化療的影響研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（34）：3325-3328.

［15］劉丹麗，邵喜英，羅奇，等.乳腺癌患者化療所致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防和治療進(jìn)展［J］.中國腫瘤，2015，24（9）：779-784.