唐顯赫，張建峰，郭 珊

早期試驗(yàn)證實(shí):相對(duì)于其他膠體,預(yù)充液中極少量的白蛋白(0.0375 g/100 m1)就可以減少血小板的損失［1］；Kamra C 等學(xué)者［2］研究指出對(duì)于體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass,CPB)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者,加入人血白蛋白(2.5 g)的預(yù)充液可明顯緩解術(shù)后血小板(platelet,Plt)的減少。先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)低體重患兒有其特殊性:術(shù)前營(yíng)養(yǎng)不良者比例較高,同時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血流量、腎小管的再吸收及排泄功能尚未成熟,使用人工膠體安全劑量低,因此依照本中心常規(guī):低體重患兒CPB使用10 g人血白蛋白,在保證其安全、維持合適膠體滲透壓的情況下,觀察人血白蛋白預(yù)處理管路對(duì)圍術(shù)期凝血功能的影響,以期對(duì)嬰幼兒血液保護(hù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意(［2015］-0113-2號(hào)),患兒家屬知情,選取年齡6個(gè)月～2歲體重5～8 kg,首次在CPB下行CHD矯治手術(shù)的40例患兒。入選標(biāo)準(zhǔn):房間隔缺損、室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、肺動(dòng)脈瓣狹窄、右室雙腔心、右室流出道狹窄。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前診斷為法洛四聯(lián)癥及以上病種,心功能Ⅱ級(jí)以上,有嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良,肝腎功能、血液生化、凝血功能異常的患兒,擬行胸腔鏡下手術(shù)的患兒。剔除標(biāo)準(zhǔn):血栓彈力圖(thromboelastograph,TEG)結(jié)果顯示與臨床癥狀不符的、考慮原因?yàn)槿藶椴僮鞑划?dāng)出現(xiàn)的誤差。終止研究標(biāo)準(zhǔn):晨起體重測(cè)量與之前體重差別較大、超出本研究標(biāo)準(zhǔn)的患兒；術(shù)中發(fā)現(xiàn)病種診斷與術(shù)前不符,不適合本研究的；患兒在麻醉誘導(dǎo)期間出現(xiàn)意外,導(dǎo)致患兒病情加重的。按照隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組(D組)和對(duì)照組(C組),每組20例。

1.2 麻醉方法 兩組均采用吸入靜脈復(fù)合全麻,麻醉后至CPB前,以變溫毯保溫,維持直腸溫度在35～36℃,手術(shù)前常規(guī)橈動(dòng)脈和頸內(nèi)靜脈穿刺。麻醉方法標(biāo)準(zhǔn)化,常規(guī)麻醉誘導(dǎo)插管,誘導(dǎo)藥物使用咪達(dá)唑侖 0.1～0.2 mg/kg,芬太尼 5～10 μg/kg、維庫(kù)溴銨 0.1～0.15 mg/kg；間斷給予芬太尼 10～20 μg/kg、維庫(kù)溴銨0.2～0.3 mg/kg,咪達(dá)唑侖0.1～0.2 mg/kg。誘導(dǎo)后患者經(jīng)口插入氣管插管,以50%氧氣進(jìn)行機(jī)械通氣,潮氣量設(shè)置為8～10 ml/kg,維持動(dòng)脈氧分壓＞80 mm Hg,動(dòng)脈二氧化碳分壓在35～45 mm Hg。氨甲環(huán)酸總用量30 mg/kg,以10 mg/kg于外科切皮前持續(xù)泵入。

1.3 CPB方法 使用Stocker-SC型人工心肺機(jī),非搏動(dòng)血流灌注?；純翰捎脟?guó)產(chǎn)東莞科威中空纖維膜式氧合器,非肝素涂層PVC管路(天津塑料研究所小小嬰兒型),抬高氧合器至其出口高度平行于機(jī)器主泵,縮短管路,配合負(fù)壓吸引。D組在CPB管路晶體預(yù)充(復(fù)方電解質(zhì)500 ml)結(jié)束后加入人血白蛋白10 g(德國(guó)貝林20%人血白蛋白50 ml/支)循環(huán)5 min,加入琥珀酰明膠150 ml、去白懸浮紅細(xì)胞1 U(150 ml)、肝素 10 mg、氨甲環(huán)酸 0.15 g、甘露醇 4 g、碳酸氫鈉1 g,排出多余晶體(350 ml)并再循環(huán)5 min(水箱37℃、流量1 L/min、通氣血流比 0.5～0.6 ∶1)；C組在CPB開始5 min后加入人血白蛋白10 g。采用中度血液稀釋［血紅蛋白(hemoglobin,Hb)80～90 g/L］,CPB開始1 min后行血液及變溫毯降溫,水溫與體溫溫差＜l0℃。在淺中低溫(鼻咽溫30～33℃),中、高流量灌注［120～160 ml/(kg·min) ］下在鼻咽溫低于33℃時(shí)阻斷升主動(dòng)脈,經(jīng)主動(dòng)脈根部灌注晶血比4∶1氧合血高鉀心臟停搏液:首次灌注20～30 ml/kg體重,每隔30～40 min重復(fù)灌注1次10～15 ml/kg體重。心內(nèi)操作完成后,開始復(fù)溫,水溫與血溫的溫差＜10℃,復(fù)溫至鼻咽溫37～37.5℃,直腸溫度36～37℃。當(dāng)心臟節(jié)律規(guī)則、心肌收縮有力、血壓穩(wěn)定時(shí),逐漸減低灌注流量,停止CPB,行改良超濾(modified ultrafiltration,MUF),超濾后血紅蛋白(Hamoglobin,Hb)濃度達(dá)100～120 g/L。魚精蛋白、肝素1∶1(1 mg魚精蛋白 ∶100 U肝素)中和后將機(jī)器余血交予麻醉師。

1.4 觀察指標(biāo) 記錄患兒術(shù)前基本資料(性別、月齡、體重、術(shù)前診斷)、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間；回重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)后1 h、2 h、4 h的胸引量,圍術(shù)期血制品用量；肝素化前及MUF后Hb濃度及Plt計(jì)數(shù)。選取麻醉誘導(dǎo)后肝素前(T1)、出手術(shù)室前(T2)兩個(gè)時(shí)點(diǎn),行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血常規(guī)、TEG(TEG 5000型、Haemoscope公司、美國(guó))檢測(cè)凝血功能,記錄TEG檢測(cè)指標(biāo):反應(yīng)時(shí)間(R)、凝血時(shí)間(K),α角、最大振幅(MA值)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患兒的一般資料 兩組患兒在性別、月齡、體重、T1時(shí)的Hb濃度及Plt、CPB時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間等基本情況比較統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異,兩組患兒具有可比性,詳見表1。

2.2 不同時(shí)點(diǎn)TEG檢測(cè)值的比較 ①R值:與T1比較,兩組的T2均有不同程度的下降(P＜0.05),但平均值仍在正常范圍內(nèi),D組(P＝0.713)和C組(P＝0.682)兩組組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析可知,出手術(shù)室前,60.3%D組患兒和61.9%C組患兒R值均在正常范圍之內(nèi)。②K值:相對(duì)于T1,T2時(shí)點(diǎn)D組和C組也顯著延長(zhǎng)(P＜0.05),平均值略低于正常范圍,但D組(P＝0.264)和C組(P＝0.307)兩組組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③α角:相對(duì)于T1,D組和C組T2時(shí)點(diǎn)α角顯著縮小(P＜0.01),平均值低于正常范圍,但D組(P＝0.401)和C組(P＝0.237)兩組組間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。④MA值:與T1比較,兩組的T2均有明顯下降(P＜0.01),即Plt功能減低,但平均值均在正常范圍內(nèi),T1和T2時(shí)點(diǎn)D組(P＝0.612)和C組(P＝0.214)組間比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步分析可知,出手術(shù)室前,57.2%D組患兒和53.9%C組患兒MA值均在正常范圍之內(nèi)。詳見表2。

2.3 CPB后的參數(shù)比較 ①M(fèi)UF后Hb濃度:與T1時(shí)點(diǎn)比較,T2無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；兩組患兒T2時(shí)點(diǎn)組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.729)。②Plt:與T1比較,兩組的T2均明顯降低(P＜0.01),但T2時(shí)點(diǎn),C組的Plt下降更為明顯,與D組組間比較差異有顯著性,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表3。③回ICU后C組1 h、2 h的胸引量平均值高于D組,術(shù)后出血傾向更為明顯,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；回ICU后4 h胸引量?jī)山M患兒無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見表4。④兩組患兒圍術(shù)期血制品用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見表5。

表1 兩組患兒一般資料比較(n＝20)

表2 兩組患兒TEG不同時(shí)點(diǎn)檢測(cè)各值比較(n＝20,±s)

表2 兩組患兒TEG不同時(shí)點(diǎn)檢測(cè)各值比較(n＝20,±s)

注：各值組間比較無(wú)顯著差異P＞0.05。

D組TEG參數(shù)C組T1 T2 P值T1 T2 P值R(min) 7.1±2.9 8.9±2.0 0.031 7.4±3.2 9.1±1.9 0.044 K(min) 2.7±1.1 5.0±2.4 0.023 2.2±1.0 4.7±1.7 0.016 α 角(deg) 49.7±12.5 39.3±10.8 0.002 54.7±10.9 36.8±10.4 0.004 MA 值(mm) 60.9±4.8 53.5±4.7 0.000 60.1±4.9 50.7±8.1 0.007

表3 兩組患兒體外循環(huán)后Hb及Plt數(shù)值比較(n＝20,±s)

表3 兩組患兒體外循環(huán)后Hb及Plt數(shù)值比較(n＝20,±s)

注：Plt C組T2時(shí)與D組T2相比有顯著差異P＝0.02。

D組TEG參數(shù)C組T1 T2 P值T1 T2 P值Hb(g/L) 111±13 105±8.6 0.413 109±14 106±11 0.876 Plt(×109/L) 222.8±37.5 171.6±21.0 0.004 230.4±41.1 135.9±17.4 0.001

表4 兩組患兒回ICU后胸腔引流量(n＝20,±s)

表4 兩組患兒回ICU后胸腔引流量(n＝20,±s)

回ICU后 D組 C組 P值1 h胸腔引流量(ml) 14.1±3.6 19.5±7.4 0.06 2 h胸腔引流量(ml) 25.3±5.4 32.6±7.1 0.10 4 h胸腔引流量(ml) 31.6±4.9 34.0±3.9 0.862

表5 兩組患兒圍術(shù)期血制品用量(n＝20,±s)

表5 兩組患兒圍術(shù)期血制品用量(n＝20,±s)

項(xiàng)目 D組 C組 P值懸浮紅細(xì)胞(ml) 160.0±50.28 173.5±47.0 0.764血漿(ml) 43.0±48.5 45.0±43.0 0.923

3 討 論

CPB技術(shù)的日趨成熟推動(dòng)了心臟外科發(fā)展并減少了術(shù)后并發(fā)癥,但關(guān)于人血白蛋白的使用一直存在爭(zhēng)議,且CPB相關(guān)的凝血功能障礙導(dǎo)致術(shù)后出血仍無(wú)法避免,這對(duì)各臟器發(fā)育仍不成熟的嬰幼兒來(lái)說(shuō)考驗(yàn)更是嚴(yán)峻,如何保護(hù)患兒凝血功能是減少CPB術(shù)后并發(fā)癥的重中之重。

經(jīng)研究證實(shí):低白蛋白血癥是增加危重患者死亡率和并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］；2004年里程碑式的SAFE(saline versus albumin fluid evaluation)研究結(jié)果發(fā)表,也明確了作為危重癥患者的復(fù)蘇液人血白蛋白是安全的,不會(huì)增加死亡率［4］,本中心低體重及復(fù)雜CHD患兒,常規(guī)使用人血白蛋白。傳統(tǒng)凝血檢測(cè)僅反映凝血全程的某個(gè)階段,不能體現(xiàn)凝血全貌,而TEG為全血檢測(cè),綜合了凝血過(guò)程中血漿成分(凝血因子、纖維蛋白)和細(xì)胞組分(血小板、紅細(xì)胞、白細(xì)胞)對(duì)凝血的貢獻(xiàn)［5］；Kah-Lok Chan 等［6］對(duì)100名擇期手術(shù)的患兒及25名成人健康志愿者進(jìn)行高嶺土激活劑TEG檢測(cè),證實(shí)6個(gè)月以上嬰幼兒TEG參數(shù)可參考成人區(qū)間；Elizabeth K Sewell等［7］對(duì)足月生產(chǎn)的30名新生兒進(jìn)行了TEG檢測(cè),證實(shí)出生30天內(nèi)的新生兒TEG參數(shù)與嬰幼兒及成人有所不同。參照國(guó)外報(bào)道,本研究TEG范圍參考產(chǎn)品指南。

本研究發(fā)現(xiàn):相對(duì)于T1,T2時(shí)點(diǎn)兩組患兒的R值延長(zhǎng)、K值升高、α角縮小、MA值降低,這說(shuō)明經(jīng)過(guò)CPB手術(shù),凝血因子活性減低、纖維蛋白原功能變差、血小板功能變?nèi)?患兒處于凝血和抗凝不平衡狀態(tài),究其原因?yàn)檠号c異物表面接觸、毛細(xì)血管通透性增加、激活了系統(tǒng)炎性反應(yīng),血管內(nèi)皮損傷,纖維蛋白積聚,血小板消耗［8］。兩組患兒的R值在T2時(shí)點(diǎn)平均值仍在正常范圍內(nèi)低限,分析原因,入選患兒均為簡(jiǎn)單CHD,病情較輕,CPB時(shí)間短、損傷有限,患兒的凝血因子在無(wú)外源性補(bǔ)充的情況下可基本正常。兩組患兒的K值、α角在T2時(shí)點(diǎn)平均值略低于正常范圍,分析原因,入選患兒為嬰幼兒,肝、腎等重要臟器發(fā)育尚不成熟,經(jīng)CPB手術(shù)后、纖維蛋白原功能下降,雖經(jīng)MUF將其濃縮,仍略低于正常水平,但這并未導(dǎo)致關(guān)胸難度增大或回到ICU后需補(bǔ)充血制品(冷沉淀或新鮮冰凍血漿)以減少出血量。兩組患兒的MA值在T2時(shí)點(diǎn)平均值仍在正常范圍內(nèi),分析原因,據(jù)報(bào)道,當(dāng)Plt低于20×109/L且有相關(guān)癥狀為輸注指征［9］,這說(shuō)明血小板的代償功能是十分強(qiáng)大的,兩組患兒CPB后血小板的數(shù)量雖然下降,余下的血小板仍能維持基本的凝血功能；但本研究入選的患兒病種相對(duì)較輕、CPB時(shí)間短,不能排除在體重低于5 kg的嬰兒及或復(fù)雜CHD、長(zhǎng)時(shí)間CPB時(shí)MA值結(jié)果出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

兩組患兒經(jīng)CPB中懸浮紅細(xì)胞的使用及MUF后進(jìn)一步血液濃縮,Hb基本可達(dá)到術(shù)前水平；Plt下降到術(shù)前水平的1/3～1/2,相較D組,C組Plt明顯下降(P＝0.02)。分析原因:CPB激活了全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response,SIRS)、造成血管內(nèi)皮損傷［10］；而D組人血白蛋白先于其它血液成份接觸CPB中的異物表面,可早期吸附在異物表面,阻止了纖維蛋白原和血小板粘連,保護(hù)血管內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物,維持了血管壁完整性,阻止間質(zhì)水腫,維持微循環(huán)的完整性［11］。 Dubniks 等［12］在大鼠試驗(yàn)中的研究、Blanloeil等［13］回顧分析的1954年至2000年與血液稀釋相關(guān)文獻(xiàn)同樣證實(shí)了這一理論。顯而易見,人血白蛋白預(yù)處理涂抹管路緩解了SIRS爆發(fā),減輕了血液破壞,保護(hù)了血小板。

該研究?jī)山M患兒回ICU后1 h(P＝0.06)、2 h(P＝0.10)胸腔引流量雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異,但也表現(xiàn)出C組較D組的胸腔引流量增多趨勢(shì),但這種趨勢(shì)尚未達(dá)到需要補(bǔ)充血制品(懸浮紅細(xì)胞、血漿)標(biāo)準(zhǔn)(胸腔引流量＞4 ml/kg)。分析原因,血小板數(shù)量急劇下降及功能受損是導(dǎo)致CPB心臟外科手術(shù)后非外科出血的重要原因［14］,而白蛋白對(duì)正常凝血機(jī)制無(wú)影響,并可抑制血小板的激活,通過(guò)抗凝血酶Ⅲ加強(qiáng)對(duì)Xa因子的抑制［15］；相較于D組白蛋白早期覆蓋異物表面,減少異物對(duì)Plt、白細(xì)胞的激活程度［16］結(jié)果就是兩組患兒血小板功能平均數(shù)雖然仍在正常范圍內(nèi),但C組顯著較少的數(shù)量,結(jié)合血小板功能減低,引起了胸腔引流量增多的趨勢(shì)。

本研究有以下幾點(diǎn)不足:第一,入選患兒病情較輕、CPB時(shí)間相對(duì)較短,對(duì)圍術(shù)期凝血功能影響結(jié)果有局限性。第二,入選患兒主刀醫(yī)生非同一人,手術(shù)操作和血液保護(hù)意識(shí)不盡相同,可能會(huì)影響到實(shí)驗(yàn)結(jié)果。第三,由于經(jīng)費(fèi)受限,本實(shí)驗(yàn)采用的是普通TEG檢測(cè),未結(jié)合肝素酶對(duì)比檢測(cè)以鑒別肝素是否中和完全,僅以抗凝血酶原時(shí)間做簡(jiǎn)單指導(dǎo)。

綜上所述,人血白蛋白預(yù)處理管路可顯著緩解嬰幼兒Plt數(shù)量的下降,有減少術(shù)后胸腔引流量的趨勢(shì),但這需要更多的病種及病例數(shù)進(jìn)一步研究、考證。

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