歐陽高雄 張志明王鵬 任遠(yuǎn) 李嘉豪 劉宇開向邦德 劉劍勇

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤，平均每年約70萬人因HCC死亡，我國約占50%以上［1］。HCC治療方法有手術(shù)切除、放療、化療、免疫治療、生物治療等，手術(shù)切除仍是主要手段之一［2］。術(shù)后發(fā)生肝功能不全乃至肝衰竭是導(dǎo)致患者圍手術(shù)期死亡的主要因素［3］。究其原因，主要由于我國HCC患者多合并不同程度肝纖維化及肝硬化，而肝纖維化及肝硬化的嚴(yán)重程度不僅與HCC患者術(shù)前的肝儲備功能密切相關(guān)，也是HCC肝切除術(shù)中如何保留適宜殘余肝組織的重要參考因素之一，因此，術(shù)前對HCC患者肝纖維化及肝硬化的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估尤為重要。

目前，肝臟活體組織檢查仍是準(zhǔn)確評估肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但并發(fā)癥較多，局限性較大［4］。Fibroscan是一種可重復(fù)、特異性和敏感性較高的診斷肝纖維化和肝硬化的無創(chuàng)性模型，但設(shè)備及檢查費用昂貴，無法在中小型醫(yī)院普及［5］。而被WHO推薦作為評估慢性乙型肝炎肝纖維化嚴(yán)重程度的無創(chuàng)性模型天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與血小板比值指數(shù)（aminotransferase to platelet ratio index，APRI）、FIB4 指數(shù) （index based on the 4 factors，F(xiàn)IB4），敏感性和準(zhǔn)確度均不高，且無法較好區(qū)分中重度肝纖維化［6-7］。而作為構(gòu)成APRI和FIB4共同部分的血小板計數(shù)（blood platelet count，PLT），雖能診斷和區(qū)分重度肝纖維化，但假陽性結(jié)果較多［8］。最近研究［9］表明谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶與血小板比值（gamma-glutamyl transpeptidase to platelet ratio，GPR）能較好診斷和區(qū)分乙型肝炎患者肝纖維化的嚴(yán)重程度，準(zhǔn)確性、敏感性均高于APRI和FIB4。但GPR是否可評估HCC患者肝纖維化嚴(yán)重程度，目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道。本研究結(jié)合HCC患者術(shù)后病理，探討GPR在評估HCC患者肝纖維化分期中的價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年8月至2016年8月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科行肝切除術(shù)的HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)術(shù)后病理證實；⑵均有完整的術(shù)后病理肝纖維化分期；⑶均于術(shù)前1周內(nèi)行肝臟CT和（或）MRI平掃及增強(qiáng)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴膽管細(xì)胞癌和（或）轉(zhuǎn)移癌者；⑵術(shù)前行介入和（或）放化療者；⑶二次手術(shù)者；⑷CT或MRI檢查提示合并有膽道梗阻者；⑸合并糖尿病、HIV、其他惡性腫瘤或其他嚴(yán)重疾病者；⑹臨床資料不全者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查 術(shù)前1周行肝臟MRI平掃及增強(qiáng)檢查；常規(guī)行肝腎功能（總膽紅素、白蛋白、鐵蛋白、ALT、AST、GGT、肌酐等）、凝血功能（PT）、全細(xì)胞分析（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等）、乙型肝炎五項（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb）、腫瘤標(biāo)志物（AFP）等實驗室輔助檢查。

1.2.2 肝纖維化的病理分期 收集術(shù)后切除的肝組織標(biāo)本，10%甲醛溶液固定，石蠟包埋切片，采用常規(guī)HE染色和網(wǎng)狀染色，根據(jù)國際上常用的Scheuer系統(tǒng)［10］進(jìn)行肝纖維化分期，其中S0期：無肝纖維化；S1期：匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限性竇周及肝小葉內(nèi)纖維化；S2期：匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，肝小葉結(jié)構(gòu)保留；S3期：纖維間隔、肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，但無肝硬化；S4期：早期肝硬化。

1.2.3 肝纖維化指標(biāo)評估肝纖維化分期的效能 按照以下公式計算 GPR、APRI、FIB4 等指標(biāo)：GPR=（GGT/ULN of GGT）×100/platelet count［8］；APRI=（AST/ULN of AST）×100/platelet count［6］；FIB4=（age×AST）/（platelet count×（ALT）1/2）［7］，并采用 ROC 曲線下面積分析 GPR、APRI、FIB4、PLT 診斷術(shù)后肝纖維化分期的效能。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Medcalc15.2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料用百分率（%）表示；Spearman等級相關(guān)分析法分析各肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性：用ROC曲線分析各肝纖維化指標(biāo)評估肝纖維化不同分期的效能，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究共納入194例HCC患者，其中男性169例（87.1%），女性 25例（12.9%），平均年齡（50.11±10.85）歲，見表1。

2.2 194例HCC患者術(shù)后肝纖維化分期

術(shù)后切除的肝組織標(biāo)本經(jīng)HE染色，結(jié)果顯示，194例HCC患者中S0期12例（6.19%），S1期48例（24.74%），S2期 38例（19.59%），S3期32例（16.49%），S4期64例（32.99%），見圖1、表1。

表1 194例HCC患者的一般臨床資料

圖1 194例HCC患者的術(shù)后肝纖維化分期（HE染色，×40）

2.3 肝纖維化相關(guān)指標(biāo)與術(shù)后肝纖維化分期的相關(guān)性

Spearman 相關(guān)分析顯示，GPR、APRI、FIB4、ALT與肝纖維化分期呈正相關(guān) （r=0483，0.340，0.180，0.175，P＜0.05），而 PLT與肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)（r=-0.360，P＜0.001），見表2。

表2 194例HCC患者各相關(guān)指標(biāo)與術(shù)后肝纖維化分期的相關(guān)性

2.4 不同肝纖維化分期中肝纖維化指標(biāo)值的比較

GPR、APRI、FIB4、PLT 值在肝纖維化 S0 期、S1期、S2期、S3期、S4期中比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3、圖 2。

2.5 肝纖維化指標(biāo)診斷肝纖維化不同分期的效能

肝纖維化各指標(biāo)診斷肝纖維化分期效能的結(jié)果如表4所示，GPR、APRI、PLT均能較好診斷和區(qū)分HCC患者肝纖維化的不同分期；而FIB4無法診斷和區(qū)分HCC患者肝纖維化＞S2期者。

診斷肝纖維化的ROC曲線顯示，診斷肝纖維化＞S0期（即區(qū)分S0期與S1～S4期），GPR曲線下面積分別與APRI、FIB4、PLT曲線下面積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.273，0.5372，0.7867，P＞0.05），見圖 3A；診斷肝纖維化＞S1期（即區(qū)分S0～S1期與S2～S4期），GPR 曲線下面積分別與APRI、PLT曲線下面積比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.429，1.631，P＞0.05），但高于 FIB4曲線下面積，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.123，P＜0.05），見圖 3B；診斷肝纖維化＞S2期（即區(qū)分 S0～S2期與S3～S4期），GPR 曲線下面積分別與 APRI、PLT曲線下面積比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.858，1.899，P＜0.05），見圖 3C；診斷肝纖維化＞S3 期（即區(qū)分S0～S3期與S4期），GPR曲線下面積分別與APRI、PLT曲線下面積比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.648，0.625，P＞0.05），但高于FIB4曲線下面積，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=2.495，P＜0.05），見圖 3D。

表3 各肝纖維化指標(biāo)值在肝纖維化不同分期中的比較（x±s）

圖2 不同肝纖維化分期中各肝纖維化指標(biāo)值

圖3 各肝纖維化指標(biāo)診斷肝纖維化不同分期的效能

表4 各肝纖維化指標(biāo)診斷肝纖維化不同分期的效能

3 討論

目前，肝切除術(shù)仍是HCC的主要治療方法，而肝纖維化的嚴(yán)重程度是決定肝切除術(shù)成敗的主要因素之一，術(shù)前評估HCC患者肝纖維化嚴(yán)重程度十分必要。本研究結(jié)合HCC患者術(shù)后病理，探討GPR在評估HCC患者肝纖維化嚴(yán)重程度中的價值，結(jié)果顯示，GPR、APRI、FIB4 、ALT 與肝纖維化分期呈正相關(guān)，而PLT與肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)，提示GPR、APRI、FIB4、PLT均與肝纖維化分期相關(guān)，其中GPR的相關(guān)性最高，提示GPR可能更合適用于評估肝纖維化不同分期。GPR、APRI、FIB4、PLT 值在 HCC 患者肝纖維化不同分期中分別相應(yīng)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示 GPR、APRI、FIB4、PLT 可能有助于區(qū)分 HCC 患者肝纖維化分期。但目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道HCC患者肝纖維化的無創(chuàng)性評估，無法進(jìn)行直接比較。通過間接比較，發(fā)現(xiàn)本研究結(jié)果與多項文獻(xiàn)［9，11-13］報道一致，提示GPR、APRI、FIB4可用于評估HCC患者肝纖維化嚴(yán)重程度。

為進(jìn)一步了解各項肝纖維化指標(biāo)診斷肝纖維化嚴(yán)重程度的效能，本研究繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，在診斷肝纖維化＞S1期和＞S3期中，GPR曲線下面積高于FIB4，但與APRI、PLT曲線下面積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明GPR與APRI、PLT的診斷效能相當(dāng)，但高于FIB4；GPR診斷的特異性和敏感性與APRI、PLT相比更佳；在診斷肝纖維化＞S2期中，GPR曲線下面積均高于APRI、PLT，提示GPR診斷效能優(yōu)于APRI和PLT。以上提示，GPR可能更好地區(qū)分HCC患者肝纖維化不同分期，亦進(jìn)一步證明GPR可作為HCC患者術(shù)前肝纖維化嚴(yán)重程度的評估指標(biāo)。HCC患者手術(shù)的安全性主要由患者術(shù)前肝儲備功能、術(shù)中切肝量及術(shù)后殘余肝的再生能力等決定，而肝纖維化的嚴(yán)重程度又與以上三者密切相關(guān)，但目前極少有對HCC患者肝纖維化嚴(yán)重程度無創(chuàng)性評估的報道，本研究結(jié)果或可為此奠定基礎(chǔ)［14-15］。

總之，與 APRI、FIB4、PLT 相比，GPR 計算相對簡單，所涉及的指標(biāo)均可從常規(guī)術(shù)前檢查中獲取，無需額外特殊檢查，亦不增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且具有較高的特異性及敏感性，或可作為評估HCC患者術(shù)前肝纖維化分期的無創(chuàng)性指標(biāo)之一，但有關(guān)結(jié)論有待大數(shù)據(jù)多中心研究進(jìn)一步驗證。

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