車 瑾,徐 洋,曹 蔚,洪 帆,秦婷婷

(湖北省武漢市第三醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

癌性疼痛是晚期惡性腫瘤患者最為常見(jiàn)的臨床癥狀之一，嚴(yán)重影響患者睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。目前臨床中多數(shù)患者能夠通過(guò)口服鎮(zhèn)痛藥物控制疼痛的發(fā)作，但對(duì)于部分中重度的頑固性癌性疼痛患者鎮(zhèn)痛效果欠佳[1]。鞘內(nèi)連續(xù)注射阿片類藥物(如嗎啡)逐漸應(yīng)用于中重度頑固性疼痛的治療，較傳統(tǒng)的口服、靜脈注射途徑產(chǎn)生更為持久的鎮(zhèn)痛效果[2]。但該方式對(duì)運(yùn)動(dòng)性疼痛、爆發(fā)性疼痛療效欠佳，此外，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)可出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏、耐藥性和藥物不良反應(yīng)，影響鎮(zhèn)痛的療效[3]。近些年，中西醫(yī)結(jié)合治療方案逐漸受到臨床醫(yī)師的青睞，且取得了不錯(cuò)的鎮(zhèn)痛療效。本研究觀察了鞘內(nèi)注射阿片類藥物聯(lián)合自擬中藥穴位貼敷對(duì)中重度癌性疼痛、睡眠和生活質(zhì)量的影響，并探討了其作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院2015年1月—2016年8月收治的100癌性疼痛患者為研究對(duì)象，患者均經(jīng)影像學(xué)檢查以及病理組織學(xué)檢查證實(shí)為惡性腫瘤；患者正規(guī)口服非甾體類抗炎藥或者嗎啡后疼痛未緩解；WHO疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中疼痛數(shù)字分級(jí)評(píng)分法(NRS)[4]評(píng)定為4～10分(中重度疼痛)；疼痛直接由腫瘤引起，部位相對(duì)明確固定；卡氏評(píng)分(KPS)>60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。排除嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能障礙者，其他非癌性疼痛者，精神及認(rèn)知障礙者，阿片類藥物濫用或過(guò)敏者，凝血功能障礙者，依從性差、不能按照規(guī)定服藥及不能配合治療者。將100例納入研究的患者隨機(jī)分為2組：觀察組50例，男28例，女22例；年齡18～72(53.4±7.3)歲；中度疼痛18例，重度疼痛32例；肺癌14例，胃癌13例，結(jié)直腸癌11例，乳腺癌8例，前列腺癌4例。對(duì)照組50例，男31例，女19例；年齡20～74(55.8±10.1)歲；中度疼痛20例，重度疼痛30例；肺癌16例，胃癌15例，結(jié)直腸癌9例，乳腺癌7例，前列腺癌3例。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組給予鞘內(nèi)注射嗎啡治療。方法：患者取側(cè)臥位，常規(guī)皮膚消毒后鋪無(wú)菌洞巾，應(yīng)用利多卡因局部麻醉后，選擇腰椎L2—3間隙為穿刺點(diǎn)，用硬膜外穿刺針行硬膜外穿刺，刺破患者硬脊膜見(jiàn)腦脊液流出后置入鞘內(nèi)導(dǎo)管，并注入造影劑1 mL行血管造影以確認(rèn)導(dǎo)管固定位置。之后行皮下隧道，將嗎啡泵[自控鎮(zhèn)痛泵(PCA), 江蘇愛(ài)普科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)]與導(dǎo)管連接并包埋于患者對(duì)側(cè)腋前線平肋弓水平部位，并固定在筋膜上，最后再次回抽腦脊液并注射液體暢通后，給予徹底止血縫合。本研究采用的自控鎮(zhèn)痛泵額定容量為100 mL，首先給予嗎啡與100 mL生理鹽水混合后注入自控鎮(zhèn)痛泵中，嗎啡初始劑量參照治療之前單日口服嗎啡最大量而定(鞘內(nèi)嗎啡用量為日?？诜岱茸畲罅康?/300)，單次自控鎮(zhèn)痛每次給藥0.5 mL，持續(xù)鞘內(nèi)泵入速度為1 mL/h，鎖定時(shí)間30 min。鎮(zhèn)痛泵治療后停用所有其他的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，密切觀察患者鎮(zhèn)痛后的不良反應(yīng)情況，依據(jù)具體的鎮(zhèn)痛效果適時(shí)按需調(diào)整嗎啡劑量和泵速，定期更換嗎啡鎮(zhèn)痛液與藥盒。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予自擬中藥穴位貼敷治療，組方：延胡索20 g、乳香15 g、沒(méi)藥15 g、紅花12 g、細(xì)辛12 g、川烏10 g、冰片6 g，將上述中藥成分研為細(xì)末，以白醋將藥粉調(diào)成稠糊狀，在清洗完欲敷藥處皮膚之后外敷于穴位(選取雙側(cè)足三里、支溝、內(nèi)關(guān)、肺俞)，外敷厚度1～2 mm，操作完畢后用無(wú)菌敷料覆蓋，每24 h更換1次。2組均治療4周。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄2組治療前及治療第2周、第4周疼痛情況，包括靜息狀態(tài)下和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(VAS)、爆發(fā)性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量。②疼痛緩解程度評(píng)定： 按照《癌痛治療手冊(cè)》[5]和《癌癥疼痛診療規(guī)范(2011年版)》[4]中癌性疼痛緩解程度標(biāo)準(zhǔn)分為5度：0度為患者疼痛未能緩解，1度為患者疼痛輕度緩解(VAS評(píng)分較治療前降低1/4或以上)，2度為患者疼痛中度緩解(VAS評(píng)分較治療前降低2/4或以上)，3度為患者疼痛顯著緩解(VAS評(píng)分較治療前降低3/4或以上)，4度為患者疼痛基本消失。4度和3度評(píng)定為治療顯效，2度評(píng)定為治療有效，1度和0度評(píng)定為治療無(wú)效，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。③記錄2組治療第2周、第4周匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)問(wèn)卷(PSQI)、癌癥患者的生活質(zhì)量量表(QLQ-C30)評(píng)分，其中PSQI評(píng)分包括18個(gè)條目7個(gè)維度，滿分21分，分值越低表示睡眠質(zhì)量越好[6]。QLQ-C30評(píng)分包括30個(gè)項(xiàng)目5個(gè)維度，滿分100分，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越高[2，7]。④檢測(cè)2組治療第2周、第4周血漿鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、前列腺素E2(PGE2)和β-內(nèi)啡肽(β-EP)水平，檢測(cè)方法：抽取清晨空腹靜脈血3 mL，CGRP、PGE2檢測(cè)采用放射免疫法，β-EP檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法。⑤記錄2組治療第2周、第4周藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前及治療第2周、第4周VAS評(píng)分、爆發(fā)性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量比較 2組治療第2周、第4周靜息狀態(tài)下和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分、爆發(fā)性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組的改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前及治療第2周、第4周VAS評(píng)分、爆發(fā)性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量比較

組別n爆發(fā)性疼痛頻率/(次/周)治療前治療后2周治療后4周日均嗎啡用量/mg治療前治療后2周治療后4周觀察組507.17±2.243.21±1.10①②1.32±0.66①②352.18±54.524.73±1.65①②1.84±0.65①②對(duì)照組507.19±2.334.40±1.25①2.53±0.76①355.35±61.8712.61±3.60①5.21±1.30①

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組不同程度疼痛患者鎮(zhèn)痛效果比較 觀察組中度疼痛和重度疼痛患者疼痛緩解有效率均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.32組治療前及治療第2周、第4周PSQI評(píng)分、QLQ-C30評(píng)分比較 2組治療第2周、第4周PSQI評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，QLQ-C30評(píng)分均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組的改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組不同程度疼痛患者鎮(zhèn)痛效果比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前及治療第2周、第4周PSQI評(píng)分、QLQ-C30評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組治療前及治療第2周、第4周血漿CGRP、PGE2及β-EP水平比較 2組治療第2周、第4周血漿CGRP、PGE2及β-EP水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

2.52組治療第2周、第4周藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療第2周、第4周的不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表4 2組治療前及治療第2周、第4周血漿CGRP、PGE2及β-EP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5 2組治療第2周、第4周藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

目前，阿片類藥物仍是治療癌性疼痛最主要的鎮(zhèn)痛藥物，通常采用嗎啡口服、肌肉注射或靜脈給藥，但前者需經(jīng)過(guò)胃腸道的消化吸收，生物利用度較低，不良反應(yīng)發(fā)生率高；后者雖然生物利用度較高，但僅有少量嗎啡能夠透過(guò)血腦屏障發(fā)揮療效。近些年采用的經(jīng)皮膚給藥方式取得了一定療效，該方法雖然生物利用度佳，操作過(guò)程簡(jiǎn)單，但仍存在難以透過(guò)血腦屏障，且所需要嗎啡劑量偏大，不良反應(yīng)明顯的缺點(diǎn)[8]。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的三階梯治療方案中建議，對(duì)于伴有頑固持續(xù)性疼痛的晚期癌癥患者，采用口服或靜脈途徑給嗎啡治療后疼痛控制不滿意者，可適時(shí)給予介入治療[9]，其中采用鞘內(nèi)注射嗎啡是較為理想的胃腸道外給藥方式，是近些年臨床疼痛領(lǐng)域出現(xiàn)的新技術(shù)。相關(guān)臨床研究顯示，采用鞘內(nèi)用藥途徑是緩解癌性疼痛的可行方法，注射藥物能夠透過(guò)血腦屏障，直接作用在患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛療效，不僅能夠減少藥物劑量，還能夠減少不良反應(yīng)[2，10]。本研究中采用外接自控鎮(zhèn)痛泵持續(xù)鞘內(nèi)注射嗎啡，能夠達(dá)到持久穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果，延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間。嗎啡作為一種阿片類受體激動(dòng)劑，通過(guò)鞘內(nèi)注射后直接通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，作用于機(jī)體中富含阿片類受體的中腦導(dǎo)管周圍灰質(zhì)區(qū)域，選擇性地抑制脊髓后角灰質(zhì)中的神經(jīng)纖維活性，抑制外周痛覺(jué)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[10]。雖然該種鎮(zhèn)痛模式能夠產(chǎn)生持續(xù)、強(qiáng)效、穩(wěn)定的鎮(zhèn)痛效果，但長(zhǎng)時(shí)間治療能夠產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏和耐藥性，需增加鎮(zhèn)痛藥物劑量，而鎮(zhèn)痛療效卻不增反降。此外，鞘內(nèi)注射嗎啡雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較口服、靜脈或皮下注射途徑少，但仍能產(chǎn)生一定的胃腸道、泌尿系統(tǒng)等不良反應(yīng)[1，11]。因此，如何在增強(qiáng)鎮(zhèn)痛療效，提高患者睡眠及生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后的同時(shí)，降低鎮(zhèn)痛藥物用量并減少不良反應(yīng)率已經(jīng)成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點(diǎn)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為各類原因?qū)е碌奶弁椿静C(jī)為“通則不痛，痛則不通”，此類患者由于機(jī)體內(nèi)存在血瘀、寒凝、氣滯等引起局部經(jīng)絡(luò)損傷阻滯，血脈不暢，氣血不榮導(dǎo)致疼痛發(fā)生。采用中藥穴位外敷治療癌性疼痛目前逐漸應(yīng)用在了臨床當(dāng)中，該方式以經(jīng)絡(luò)、系統(tǒng)中整體與局部的關(guān)系、辨證施治理論為指導(dǎo)進(jìn)行針對(duì)性治療，不僅能夠增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，還能夠減少阿片類藥物用量，同時(shí)減少該類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)[12]。本研究中采用的自擬中藥方中延胡索、乳香、沒(méi)藥疏通血脈、理氣止痛；川烏、細(xì)辛性善走竄，以增強(qiáng)舒經(jīng)通絡(luò)之功效；紅花活血化瘀；冰片引藥入里，辛香走竄，直達(dá)病處，可除癥瘕、經(jīng)絡(luò)壅閉引起的疼痛。諸藥合用共奏活血通絡(luò)、舒經(jīng)止痛之功效。中醫(yī)學(xué)指出人體穴位均循序的分布在十二經(jīng)脈之中，此類穴位被視為精氣出入體表的關(guān)鍵之處[13]，將中藥外敷穴位之上，中藥成分能夠穿透黏膜皮膚迅速到達(dá)經(jīng)脈，循經(jīng)絡(luò)循環(huán)到達(dá)病處，發(fā)揮調(diào)節(jié)氣血、疏通經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽(yáng)、祛病扶正之功效。本研究結(jié)果顯示，2組治療第2周、第4周靜息狀態(tài)下和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的VAS、爆發(fā)性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量顯著降低，PSQI、QLQ-C30評(píng)分均顯著改善，且觀察組的改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組；觀察組中度疼痛、重度疼痛患者疼痛緩解有效率均顯著高于對(duì)照組；觀察組治療第2周、第4周的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。提示鞘內(nèi)注射嗎啡鎮(zhèn)痛聯(lián)合自擬中藥穴位貼敷能夠增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少嗎啡用量，提高患者睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量，且能夠減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

相關(guān)研究顯示，CGRP、PGE2及β-EP均是常見(jiàn)炎性致痛介質(zhì)，亦參與了癌性疼痛的發(fā)生發(fā)展[14]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，晚期腫瘤患者由于腫瘤組織侵犯，壓迫感覺(jué)神經(jīng)，不僅促進(jìn)CGRP的合成表達(dá)，還能夠誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏肽β-EP的過(guò)度表達(dá)，從而降低神經(jīng)興奮閾值，提高患者對(duì)疼痛刺激的敏感性[15-16]。此外，腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)還能夠分泌PGE2、內(nèi)皮素等炎癥趨化因子，使患者機(jī)體中樞神經(jīng)痛覺(jué)敏化[14]。而嗎啡與中樞阿片類受體結(jié)合后，可抑制脊髓灰質(zhì)痛覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減輕痛覺(jué)敏化[2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，延胡索能夠抑制脊神經(jīng)，麻痹脊髓灰質(zhì)后腳，從而阻斷疼痛向中樞傳導(dǎo)的感覺(jué)通路[17]；紅花所含有的紅花黃色素能夠改善局部組織微循環(huán)，增加組織血流量，抑制炎性因子β-EP、P物質(zhì)合成和聚集，提高痛閾，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的療效[18]。本研究結(jié)果顯示，2組治療第2周、第4周血漿CGRP、PGE2及β-EP水平顯著降低，且觀察組上述指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組。提示鞘內(nèi)注射嗎啡聯(lián)合自擬中藥穴位敷貼能夠顯著抑制血液中CGRP、PGE2及β-EP的表達(dá)，為發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用提供了病理生理基礎(chǔ)。

綜上所述，鞘內(nèi)注射嗎啡與自擬中藥相互協(xié)同、取長(zhǎng)補(bǔ)短，通過(guò)下調(diào)CGRP、PGE2及β-EP水平，發(fā)揮鎮(zhèn)痛及改善患者睡眠及生活質(zhì)量的作用。

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