王 華 熊延軍 孫 菁 丁運生

2017年，全球結(jié)核病報告[1]指出，結(jié)核病是全世界第九大死因，超過艾滋病，在傳染性疾病中排名第一。2016年，有新發(fā)利福平耐藥患者60萬，其中49萬為耐多藥結(jié)核病患者，這些患者中近半數(shù)來自印度、中國和俄羅斯聯(lián)邦。耐藥結(jié)核病嚴(yán)重威脅著人類的健康，而糖尿病會進一步加重結(jié)核病的耐藥性。最新流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)[2]顯示，中國成人2型糖尿病患病率為10.9%，且呈年輕化趨勢，40歲以下患病率高達5.9%。與此同時，糖尿病合并肺結(jié)核患者的人數(shù)也在逐年增多。糖尿病容易導(dǎo)致抗結(jié)核藥物血藥濃度降低，結(jié)核病灶不易控制；肺結(jié)核亦使血糖控制不佳，故糖尿病合并結(jié)核病患者耐藥率、復(fù)發(fā)率增高。為此，本文對糖尿病合并初治肺結(jié)核患者結(jié)核分枝桿菌耐藥情況及血糖控制水平對于耐藥率的影響進行分析，旨在為此類患者的早期診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1～12月在安徽省胸科醫(yī)院住院且痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的初治肺結(jié)核296例患者的臨床資料，按有無合并糖尿病，將其中170例單純初治肺結(jié)核設(shè)為對照組；126例糖尿病合并初治肺結(jié)核設(shè)為觀察組。296例患者中，男性251 例，女性45例；年齡18～80歲，平均(52.25±12.39)歲。兩組患者性別、年齡、就診時間等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。同時將觀察組患者按照糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)值不同[3]分為3組：HbA1c<7%組58例、7%≤HbA1c<9%組41例、HbA1c≥9%組27例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1、2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 126例糖尿病合并初治肺結(jié)核患者的一般情況比較

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①初治肺結(jié)核診斷依據(jù)2008年8月1日中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]；②耐藥結(jié)核病診斷依據(jù)《耐藥結(jié)核病化療指南》[5]；③糖尿病診斷依據(jù)WHO對糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型[3]。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦；②合并惡性腫瘤者；③免疫缺陷或應(yīng)用免疫抑制劑者；④嚴(yán)重心臟病、肝腎功能不全者。

1.2 相關(guān)定義 ①總耐藥率：所有被調(diào)查的患者中對抗結(jié)核藥物發(fā)生耐藥的比例；②單耐藥率：僅對一種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥的比例；③耐多藥率：至少同時對異煙肼(isoniazid,H)和利福平(lifepin,R)產(chǎn)生耐藥的比例；④多耐藥率：除同時對H、R耐藥外，對一種以上的抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥的比例；⑤任一耐藥率：任意對一種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥的比例；⑥不同HbA1c水平下的耐藥率：糖尿病合并初治肺結(jié)核患者不同HbA1c水平下對抗結(jié)核藥物發(fā)生耐藥的比例。

1.3 方法

1.3.1 結(jié)核分枝桿菌耐藥性檢測 所有患者入院后先留取24 h痰液送至本院結(jié)核病參比實驗室，接種改良羅氏培養(yǎng)基，采用絕對濃度法[6]行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，再予H、R、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗癆。培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌后，應(yīng)用結(jié)核分枝桿菌HRv37藥物敏感株(中國疾控中心國家菌種保藏中心)作對照進行質(zhì)量控制，對4種一線藥物異煙肼H、R、乙胺丁醇(ethamide butanol,E) 、鏈霉素(streptomycin,S) 和5種二線藥物阿米卡星(thylamine kana，Am) 、卷曲霉素(aspergillus,Cm) 、左氧氟沙星(levofloxacin，Lvfx)、對氨基水楊酸鈉(aminosalicylate,Pas-Na)、丙硫異煙胺(propylthioisophalamine, Pto)進行藥敏試驗。

1.3.2 HbA1c值測定 采集糖尿病患者空腹外周靜脈血(從肘正中靜脈抽血)，應(yīng)用高壓液相色譜法測定HbA1c值。

1.3.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者總耐藥率、單耐藥率、耐多藥率、多耐藥率、任一耐藥率和不同HbA1c水平下的耐藥率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者耐藥情況比較 296例初治肺結(jié)核患者中,有85例患者對4種一線藥物H 、R、E 、S 和5種二線藥物Am 、Cm 、Lvfx、Pas-Na、Pto中一種或一種以上藥物耐藥，總耐藥率為28.72%(85/296)，其中，觀察組患者耐藥45例，對照組患者耐藥40例，觀察組患者單耐藥率和總耐藥率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組患者耐多藥率和多耐藥率稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者耐藥情況比較[例(%)]

2.2 兩組患者對抗結(jié)核藥物任一耐藥率比較 觀察組患者對H任一耐藥率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.571，P<0.001)；其余抗癆藥物任一耐藥率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組患者對抗結(jié)核藥任一耐藥率比較

注：*表示采用Fisher確切概率法；S表示鏈霉素，H表示異煙肼，R表示利福平，E表示乙胺丁醇，Lvfx表示左氧氟沙星，Am表示阿米卡星，Cm表示卷曲霉素，Pas-Na表示對氨基水楊酸鈉，Pto表示丙硫異煙胺。

2.3 觀察組患者不同HbA1c水平耐藥率比較 3組不同HbA1c水平患者的耐藥率分別為：HbA1c<7%組為13.79%(8/58)、7%≤HbA1c<9%組為34.15%(14/41)、HbA1c≥9%組為85.19%(23/27)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=40.960，P<0.001)。

3 討論

糖尿病合并肺結(jié)核日趨增多且嚴(yán)重，加之近年來結(jié)核病耐藥率逐年增加，已成為較為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，應(yīng)予以高度重視。

本文觀察組中除單耐藥率外，總耐藥率、耐多藥率、多耐藥率均高于2007～2008年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果(分別為35.16%、5.71% 和8.2%)[7]，且與熊瑜等[8]報道的老年糖尿病合并肺結(jié)核患者總耐藥率32.95%和邵旭光等[9]報道的肺結(jié)核合并糖尿病患者總耐藥率37.6%接近，分析原因：本院是省級結(jié)核病專科醫(yī)院，主要收治來自全省各地的病情較重患者，耐藥率之高應(yīng)引起高度重視。觀察組耐藥率均高于對照組，兩組均以單耐藥和多耐藥為主，與操敏等[10]報道的結(jié)果一致。可能性的原因有：一方面高血糖抑制機體細胞免疫功能；另一方面患者體內(nèi)含糖量增高，使機體抗感染及修復(fù)能力減弱，促進了結(jié)核分枝桿菌的生長和繁殖，菌量越大，越易產(chǎn)生耐藥變異菌，耐藥菌存在的概率越高。

本組資料顯示，觀察組最多見是耐S(26.98%)，其次是耐H(24.60%)、耐R(13.49%)，H和R任一耐藥率均高于2007～2008年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果(分別為17.8% 和2.7%)[7]。本文9種抗結(jié)核藥物的耐藥順位，對照組為：S>H>R>E>Pto>Am>Lvfx=Pas-Na>Cm，觀察組為：S>H>R>E>Pto>Lvfx>Am>Pas-Na>Cm，提示兩組患者對一線抗結(jié)核藥物耐藥率較高；對二線抗結(jié)核藥物中Pto耐藥率較高；觀察組中，Lvfx任一耐藥率高達4.76%，耐藥位次較對照組提前。究其原因，糖尿病合并初治肺結(jié)核患者免疫力低下，易并發(fā)各種感染，包括普通菌感染；同時，可能與近年來Lvfx被頻繁作為社區(qū)獲得性肺炎的首選藥物，導(dǎo)致誘導(dǎo)耐藥基因突變有關(guān)[11]。

本文觀察組126例，按HbA1c<7%、7%～9%、≥9%分三組，耐藥率分別為13.79%、34.15%、85.19%，提示HbA1c水平越高，耐藥率越高。分析原因：①HbA1c水平過高會降低機體血氧含量，局部肺組織會出現(xiàn)缺血缺氧，有利于結(jié)核分枝桿菌生存，使得結(jié)核分枝桿菌快速繁殖，菌群越大，耐藥菌存在的概率越高；②糖尿病患者血糖控制欠佳者，常有糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝異常，免疫功能降低，容易感染結(jié)核分枝桿菌尤其耐藥菌，還可能造成或促進結(jié)核分枝桿菌耐藥基因的突變，增加耐藥[12]。

綜上所述，糖尿病合并初治肺結(jié)核患者耐藥率高于單純初治肺結(jié)核患者，HbA1c水平越高，耐藥率越高。建議對所有糖尿病合并初治肺結(jié)核患者抗癆治療前盡快行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗，盡早開展快速分子生物學(xué)檢測，包括Xpert MTB/ RIF檢測是否對利福平耐藥，快速線性探針檢測是否耐異煙肼和利福平、是否耐氟喹諾酮類藥物和注射用抗結(jié)核藥物，以及基因測序技術(shù)，便于臨床醫(yī)師為此類患者盡早制定個體化初治抗癆方案，提高治愈率。

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