沈麗霞，李祥鵬，王茜茜，杜春燕，李明春

質(zhì)子泵抑制劑 （proton pump inhibitors，PPIs）又稱H+－K+－ATP酶抑制劑，能夠高效特異性地抑制胃酸分泌的最后通路，主要用于消化性潰瘍、胃食管反流病的治療、幽門螺桿菌的根治和卓－艾綜合征等與酸相關(guān)疾病的治療。PPIs抑酸作用明確、耐受性較好，為相對(duì)安全的藥物［1］，因而被廣泛應(yīng)用于臨床，然而PPIs新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，不合理用藥現(xiàn)象日益突出。臨床藥師在呼吸內(nèi)科工作過程中發(fā)現(xiàn)大量患者使用PPIs，為更準(zhǔn)確地了解呼吸內(nèi)科PPIs的使用情況，筆者對(duì)該科室PPIs的應(yīng)用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)價(jià)呼吸內(nèi)科臨床應(yīng)用PPIs的合理性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)，獲取2017年1月—5月呼吸內(nèi)科出院患者721例，提取使用PPIs患者的相關(guān)病歷資料。

1.2 方法 將患者的用藥目的分為 “治療”“預(yù)防”“無明確用藥目的”。治療指征包括：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓－艾綜合征、幽門螺桿菌感染。預(yù)防用藥指征根據(jù)《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2015 版）》［2］，（1）具有以下一項(xiàng)高危情況者應(yīng)使用預(yù)防藥物：①機(jī)械通氣超過48 h；②凝血機(jī)制障礙［國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）＞1.5，血小板＜50×109/L或部分凝血酶時(shí)間＞正常值2倍］；③原有消化道潰瘍或出血病史；④嚴(yán)重顱腦、頸脊髓外傷；⑤嚴(yán)重?zé)齻齻娣e＞30%）；⑥嚴(yán)重創(chuàng)傷，多發(fā)傷；⑦各種困難、復(fù)雜的手術(shù)；⑧急性腎功能衰竭或急性肝功能衰竭；⑨ARDS；休克或持續(xù)低血壓；膿 毒癥心 腦血管意外；嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷、過度緊張等。（2）若同時(shí)具有以下任意兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素同時(shí)也應(yīng)考慮使用預(yù)防藥物：①ICU住院時(shí)間＞1周；②糞便隱血持續(xù)時(shí)間＞3 d；③大劑量使用糖皮質(zhì)激素 （劑量＞氫化可的松250 mg/d）；④合并使用非甾體類抗炎藥。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 2017年1月—5月期間共有217例患者使用了PPIs，其中男110例，女107例。最長(zhǎng)住院時(shí)間為69 d，最短住院時(shí)間2 d，平均13.71 d。

2.2 PPIs各藥品使用情況 呼吸內(nèi)科共使用5種PPIs、8個(gè)品規(guī)，其中口服制劑4種，注射制劑4種?？诜苿┱?1.80%（69/217），其中雷貝拉唑鈉腸溶片使用率最高，為20.28%（44/217）；注射制劑占68.20%（148/217），注射用奧美拉唑使用率最高，為40.09%（87/217），見表 1。

表1 PPIs各品規(guī)使用情況

2.3 PPIs使用目的和用藥指征 217例使用PPIs的患者中，無明確用藥目的亦及無用藥指征的占11.06%（24/217）。 治療用藥占 26.73%（58/217），均有明確用藥指征。預(yù)防用藥占62.21%（135/217），其中有預(yù)防用藥指征20例，包括機(jī)械通氣超過48h的3例，凝血機(jī)制障礙3例，消化道潰瘍或出血史3例，困難、復(fù)雜手術(shù)1例，心腦血管意外5例，滿足兩項(xiàng)或以上高危因素4例，滿足兩項(xiàng)或以上危險(xiǎn)因素1例。無預(yù)防用藥指征115例，見表2。

表2 PPIs預(yù)防用藥指征病例數(shù)分布

2.4 PPIs的使用劑量及療程 217例使用PPIs的患者中，除1例超劑量使用外，其他均符合說明書常規(guī)用法用量。PPIs用藥天數(shù)為1～28 d，58.99%（128/217）的患者使用天數(shù)超過7 d，其中注射劑型占 43.32%（94/217），51.61%（112/217） 的患者在入院首日開始使用PPIs，見表3。

表3 PPIs療程及構(gòu)成比

2.5 潛在藥物相互作用 217例使用PPIs的患者中，同時(shí)使用與PPIs存在相互作用藥物的患者共37例，其中奧美拉唑占64.86%（24/37），蘭索拉唑占18.92%（7/37）， 艾司奧美拉唑占16.22%（6/37），主要涉及的合并用藥有：地高辛、華法林、氯吡格雷、伊曲康唑、硝苯地平、阿司匹林、阿普唑侖、碳酸鈣D3等，合并使用時(shí)可能影響這些藥物的吸收或代謝。

2.6 PPIs不良反應(yīng) 217例患者病程記錄中未見PPIs相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 PPIs在呼吸內(nèi)科患者中的使用情況 由表1可見，5種PPIs使用率排序?yàn)閵W美拉唑＞蘭索拉唑＞雷貝拉唑＞艾司奧美拉唑＞泮托拉唑。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑?yàn)榈谝淮鶳PIs，作用確切，療效顯著，是目前臨床用于酸相關(guān)疾病治療的一線用藥。奧美拉唑是一種單烷氧基吡啶化合物，與H+－K+－ATP酶有2個(gè)結(jié)合部位，可選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制壁細(xì)胞膜中的H+－K+－ATP酶，作用持久，價(jià)格適中。蘭索拉唑生物利用度較奧美拉唑提高30%，抑制胃酸分泌較奧美拉唑強(qiáng)2～10倍。奧美拉唑和蘭索拉唑注射劑型在呼吸內(nèi)科應(yīng)用較多，占66.36%（144/217），這兩種藥物療效確切、性價(jià)比高，選藥合理。泮托拉唑生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對(duì)P450酶不產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用，不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝，因此對(duì)于同時(shí)服用多種藥物的患者選用泮托拉唑具有一定的優(yōu)勢(shì)，該藥在呼吸內(nèi)科使用不多。雷貝拉唑和艾司奧美拉唑?yàn)樾乱淮鶳PIs，與第一代相比，具有起效快、抑酸強(qiáng)、個(gè)體差異小、酶相關(guān)藥物相互作用少、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，因此口服劑型中這兩種藥物的使用率較高，占29.95（65/217），雷貝拉唑在該院無注射劑型，艾司美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，是目前效能最強(qiáng)的PPI，呼吸內(nèi)科2例使用注射用艾司奧美拉唑的患者均是用于消化性潰瘍出血后治療。

3.2 PPIs用藥指征 Hussain等［3］的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)上消化道出血的恐懼、對(duì)應(yīng)激性潰瘍預(yù)防的適應(yīng)證不完全了解及低估抑酸治療的不良反應(yīng)是不合理預(yù)防的相關(guān)因素。該次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，呼吸內(nèi)科醫(yī)師不合理使用PPIs也與這些因素有關(guān)。其中預(yù)防用藥占 62.21%（135/217），無預(yù)防用藥指征占53.00%（115/217），不合理現(xiàn)象較為普遍，如入住RICU的多在入住RICU后立即使用PPIs，糞便潛血陽(yáng)性即使用PPIs，滿足一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的均給予PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，不合理預(yù)防最多的是使用糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用PPIs預(yù)防消化道出血，占38.25%（83/217）。 《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2015版）》指出，大劑量使用糖皮質(zhì)激素（劑量＞氫化可的松250 mg/d，）合并其他任意一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的可考慮預(yù)防用藥。呼吸內(nèi)科慢性阻塞性肺病、哮喘、間質(zhì)性肺炎患者多使用甲潑尼龍40 mg/d進(jìn)行治療，無預(yù)防用藥指征。1例患者使用醋酸潑尼松10 mg/d，給予了蘭索拉唑腸溶膠囊進(jìn)行護(hù)胃，不僅造成了醫(yī)藥資源的浪費(fèi)，也增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。尹鋼等［4］研究結(jié)果顯示，我國(guó)醫(yī)院系統(tǒng)PPIs絕大部分為預(yù)防性用藥，超適應(yīng)證用藥情況極為嚴(yán)重，該調(diào)查結(jié)果與之相符。

3.3 PPIs使用療程 除應(yīng)用于消化系統(tǒng)潰瘍的療程較長(zhǎng)外，預(yù)防用藥不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。指南［2］指出，對(duì)于高危人群的預(yù)防推薦在原發(fā)病發(fā)生后以標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs靜脈輸注，每12 h一次，至少連續(xù)3 d，當(dāng)患者病情穩(wěn)定可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或已進(jìn)食、臨床癥狀好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房后可改為口服藥或逐漸停藥。在所調(diào)查的病例中，注射劑型使用超過7 d的占43.32%（94/217），大部分患者用至出院，未根據(jù)患者狀況改為口服給藥或停止給藥。使用激素同時(shí)使用PPIs護(hù)胃的患者，在出院后激素逐漸減量時(shí)仍同時(shí)口服PPIs，增加了PPIs的不合理使用和患者的醫(yī)療費(fèi)用。

3.4 潛在藥物相互作用 PPIs與一些藥物存在相互作用［5］?？稍黾拥馗咝?、硝苯地平、阿司匹林的吸收，減少伊曲康唑、鐵劑、鋁碳酸鎂、碳酸鈣的吸收。PPIs代謝的主要同工酶是CYP2C19和CYP3A4，與同樣經(jīng)過這兩種酶代謝的藥物會(huì)產(chǎn)生相互作用，可增加血藥濃度、藥效增強(qiáng)，如地西泮、華法林、硝苯地平、西酞普蘭、他汀類、他克莫司等；可抑制藥物活性代謝物轉(zhuǎn)化，藥效降低，如潑尼松、氯吡格雷等。由于各種PPIs代謝依賴CYP2C19和CYP3A4的程度不同，故不同的PPIs與其他藥物發(fā)生相互作用的概率差異很大，奧美拉唑發(fā)生率最高，泮托拉唑與CYP2C19和CYP3A4親和力低，且存在II相代謝途徑［6］，與其他藥物的相互作用較奧美拉唑和蘭索拉唑少。雷貝拉唑85%通過非酶途徑代謝，與其他藥物相互作用也比較少［7］。因此，在患者同時(shí)使用這些存在相互作用的藥物時(shí)，應(yīng)盡量選擇相互作用少的泮托拉唑和雷貝拉唑，不建議選擇奧美拉唑。在本調(diào)查中，同時(shí)使用與PPIs存在相互作用藥物的患者共37例，其中奧美拉唑占64.86%（24/37），呼吸內(nèi)科患者在使用地高辛、硝苯地平、華法林、氯吡格雷、伊曲康唑時(shí)仍選擇注射用奧美拉唑，說明藥物之間的相互作用未被醫(yī)師所考慮。氯吡格雷說明書指出，由于氯吡格雷部分由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平降低，不推薦聯(lián)合使用強(qiáng)效或中度的CYP2C19抑制劑，如奧美拉唑。臨床藥師在工作過程中可在藥物相互作用方面加強(qiáng)關(guān)注。呼吸內(nèi)科PPIs溶媒均為100 ml 0.9%的氯化鈉，單獨(dú)靜脈滴注，無不合理配伍現(xiàn)象。

3.5 PPIs不良反應(yīng) PPIs不良反應(yīng)類型較多，涉及消化、呼吸、泌尿等多個(gè)系統(tǒng)，一般發(fā)生率低，且多為自限性，但有些損害嚴(yán)重，如過敏性休克、間質(zhì)性腎炎、暴發(fā)性肝衰竭等［8］。長(zhǎng)期大量使用PPIs會(huì)造成維生素B12及鐵缺乏、低鎂血癥、腹瀉、艱難梭菌感染，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)、肺炎發(fā)生率等［9］，這些嚴(yán)重不良反應(yīng)并未引起臨床醫(yī)師重視。例如，一例機(jī)化性肺炎并骨質(zhì)疏松的患者，使用雷貝拉唑鈉腸溶片9 d，且出院后繼續(xù)使用。一方面，使用低劑量激素沒有PPIs預(yù)防用藥指征，另一方面，患者本身骨質(zhì)疏松，使用PPI會(huì)增加患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨折風(fēng)險(xiǎn)大的患者抑酸可選擇H2受體拮抗劑，因?yàn)楣钦埏L(fēng)險(xiǎn)的增加與H2受體拮抗劑無相關(guān)性［10］。雖然217例患者病程記錄中未見PPIs相關(guān)不良反應(yīng)，但是臨床PPIs不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，臨床醫(yī)師應(yīng)慎重選藥，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，目前某院呼吸內(nèi)科住院患者PPIs主要以預(yù)防用藥為目的，無預(yù)防指征用藥占53.00%（115/217），不合理預(yù)防最多的是使用糖皮質(zhì)激素同時(shí)使用PPIs預(yù)防消化道出血，占38.25%（83/217）。注射劑型超療程使用較普遍，使用超過7 d的占43.32%（94/217）。另外，合并使用與PPIs存在相互作用藥物的患者共37例，臨床醫(yī)師未考慮藥物相互作用帶來的藥效改變和不良反應(yīng)增加。因此，醫(yī)院相關(guān)部門應(yīng)建立PPIs使用標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，避免無指征用藥、使用療程過長(zhǎng)、藥物間存在相互作用等問題，臨床藥師應(yīng)將PPIs不良反應(yīng)和藥物間相互作用作為監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)，促進(jìn)臨床安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理用藥。該次調(diào)查納入的患者數(shù)量較少，研究周期較短，尚無法對(duì)PPIs不合理使用造成的中遠(yuǎn)期結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，將在今后的研究中進(jìn)一步探討。

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