陳四喜，李遠(yuǎn)發(fā)

十二指腸潰瘍是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，約占整個(gè)消化性潰瘍的80%，幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染和胃酸是消化性潰瘍最重要的致病因子，成功根除Hp和抑酸能顯著降低潰瘍復(fù)發(fā)率。對于Hp的根除和十二指腸壺腹?jié)兊闹委煟壳霸谝訮PI為基礎(chǔ)的根除Hp的治療中，最常用的是奧美拉唑聯(lián)合2種抗生素。臨床上PPI使用一般在4～6 W，時(shí)間相對較長，有時(shí)候患者依從性差，容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此快速、短程愈合潰瘍顯得重要，近年來埃索美拉唑作為一種新的PPI應(yīng)用于臨床，其抗酸作用強(qiáng)，能快速愈合潰瘍，能縮短療程［1］。目前國內(nèi)鮮見系統(tǒng)評價(jià)分析以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的治療Hp陽性的十二指腸壺腹?jié)兊挠下屎陀拈T螺桿菌清除率，該次研究旨在于系統(tǒng)評價(jià)其對潰瘍的愈合率、Hp清除率。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 筆者系統(tǒng)檢索和評價(jià)了中、英文已發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)論文。以英文關(guān)鍵詞“Peptic ulcer；Duodenal ulcer；Helicobacter pylori；Esomeprazole；Omeprazole”檢索Cochrane臨床試驗(yàn)對照資料庫（—2014）、MEDLINE （1966 年 11 月—2014 年8月）、EMBASE（1992年—2014年 8月）；以中文關(guān)鍵詞“消化性潰瘍；十二指腸壺腹?jié)?；幽門螺桿菌；埃索美拉唑；奧美拉唑”檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（1979年11月—2014年8月）、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（1979年—2014年8月）。由2名研究者獨(dú)立選擇論文并提取資料。 在意見分歧時(shí)，通過討論解決。檢索步驟：首先檢索MEDLINE、EMBASE、Cochrane中心數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫的隨機(jī)對照試驗(yàn)，之后運(yùn)用所有相關(guān)主題詞和關(guān)鍵詞檢索數(shù)據(jù)庫。先閱讀摘要，對初步符合者，則進(jìn)一步閱讀全文，最后確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)三聯(lián)治療Hp陽性十二指腸壺腹?jié)兊囊寻l(fā)表的中文和英文隨機(jī)對照試驗(yàn)論文。（2）納入的患者均被診斷為Hp陽性十二指腸壺腹?jié)?，潰瘍大小、?shù)量不限；患者年齡不限，性別不限。（3）試驗(yàn)組使用埃索美拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素治療，對照組使用奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素對照治療。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 包括：抗生素不是阿莫西林、克拉霉素的試驗(yàn)；單獨(dú)使用埃索美拉唑與奧美拉唑?qū)φ盏难芯?；有隨機(jī)無對照或有對照無隨機(jī)的試驗(yàn)；干預(yù)前后對比的試驗(yàn)及回顧性研究；病例報(bào)告；以及質(zhì)量學(xué)評價(jià)等級為C級的研究。

1.4 療效結(jié)果評價(jià) 潰瘍愈合率，指治療結(jié)束后4 W潰瘍達(dá)到紅色或者白色瘢痕期患者的百分比；Hp清除率是指治療結(jié)束后4 W快速尿素酶試驗(yàn)和C14呼氣試驗(yàn)陰性患者的百分比。不良反應(yīng)是指干預(yù)措施所引起的癥狀和并發(fā)癥。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 2名研究者獨(dú)立按照Straus等［2］的臨床試驗(yàn)真實(shí)性指標(biāo)來評價(jià)所有 RCTs：（1）隨機(jī)方法是否正確；（2）隨機(jī)方案是否隱匿；（3）對退出或失訪的報(bào)道，包括失訪人數(shù)和原因；（4）試驗(yàn)開始各組基線資料是否相似；（5）是否采用意向治療分析；（6）是否采用盲法。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的論文為A級，發(fā)生各種偏倚的可能最小；部分（至少達(dá)到3條）滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的為B級，發(fā)生偏倚的可能性為中度；完全不能滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的為C級，發(fā)生偏倚的可能性為高度。對于評價(jià)結(jié)果有差異的文獻(xiàn)，再次閱讀全文后再討論解決。

1.6 資料提取 閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)和樣本量、隨機(jī)方法、研究對象的基線資料，藥物劑量和使用方法，隨訪的時(shí)間，病例流失率以及兩組治療藥物的效果和不良反應(yīng)評價(jià)情況。如原文中未報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)差，則根據(jù)Cochrane Handbook方法將所提供的可信區(qū)間和t值轉(zhuǎn)換成均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（95%CI）。

1.7 資料分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.2統(tǒng)計(jì)軟件作Meta分析。通過卡方檢驗(yàn)確定研究指標(biāo)間是否存在異質(zhì)性。對P＞0.1的資料，認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；對P＜0.1的資料，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，分別對潰瘍愈合率、Hp清除率和不良反應(yīng)率進(jìn)行分析，所有分析均計(jì)算95%CI。采用RevMan5.2軟件檢驗(yàn)漏斗圖的對稱性，對納入文獻(xiàn)超過5篇的指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚描述。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初步檢索出107篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)94篇，英文文獻(xiàn)13篇。剔除其中綜述、重復(fù)文獻(xiàn)、回顧性和描述性研究，以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最終納入 2 篇英文文獻(xiàn)［3，12］和 17 篇中文文獻(xiàn)［4－11，13－21］。 在 19 篇文獻(xiàn)中，共納入 2251 例患者，試驗(yàn)組1133例，對照組1118例。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 在被納入的19［3－21］篇文獻(xiàn)中，3 篇［3，12，19］為 A 級，16 篇為 B 級。 大多數(shù)文獻(xiàn)未對隨機(jī)方法、分配是否隱藏進(jìn)行描述，具體情況見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo) 納入的19篇文獻(xiàn)均描述了干預(yù)措施，絕大多數(shù)研究試驗(yàn)組采用埃索美拉唑、阿莫西林、克拉霉素短程療法，對照組有8篇文獻(xiàn)采用奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素短程療法，其余采用序貫療法。結(jié)局指標(biāo)為：潰瘍愈合率、Hp清除率、不良反應(yīng)以及部分文獻(xiàn)對腹痛緩解情況也做了分析。具體見表2。

表1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果 （1）潰瘍愈合率情況。所有文獻(xiàn)均對潰瘍愈合情況進(jìn)行了描述，Meta分析結(jié)果：共2251例患者納入研究，P＞0.1的資料，認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；OR 為 1.22，95%CI（0，93，1.60），P=0.15，兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小，具體見圖1。（2）Hp清除率情況。所有19篇文獻(xiàn)均描述了Hp清楚率結(jié)果，絕大多數(shù)研究通過C14呼氣試驗(yàn)和快速尿素酶試驗(yàn)判斷Hp的清楚情況。Meta分析結(jié)果：共2251例患者納入研究，P＞0.1的資料，認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；OR=I.09，95%CI（0.86，1.37），P=0.48，兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小，具體見圖2。（3）兩組不良反應(yīng)的比較情況。共12篇文獻(xiàn)對不良反應(yīng)情況提供了詳細(xì)數(shù)據(jù)，兩組不良反應(yīng)均較輕，以頭暈、惡心、嘔吐、便秘等最為常見。Meta分析結(jié)果：共963例患者納入研究，P＞0.1的資料，認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，即選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；OR 為 0.90，95%CI（0.57，1.42），P=0.65；兩組比較沒有明顯差異；偏倚分析漏斗圖比較對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小，具體見圖3。（4）埃索美拉唑與奧美拉唑序貫療法比較。納入的19篇文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)（共1227例）采用埃索美拉唑短程（1周）與奧美拉唑序貫療法（4周）比較，該次研究也對其做了meta分析。兩組潰瘍愈合率、Hp清除率比較如下 ：OR=0.99，95%CI （0，68，1.44），P=0.97；OR=0.85，95%CI （0.62，1.16），P=0.31. 兩組在潰瘍愈合率、Hp清除率上比較沒有差異，提示埃索美拉唑短程治療也可以達(dá)到清楚Hp、愈合潰瘍的效果。

3 討論

以PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法是近年來應(yīng)用最多的Hp根除方案。優(yōu)點(diǎn)是患者依從性好、潰瘍愈合迅速、癥狀消失快.活動期消化性潰瘍尤為適用。阿莫西林、克拉霉素的抗菌活性在酸性環(huán)境下降低，需要在pH＞4的胃液基礎(chǔ)上才能有效發(fā)揮抑菌和殺菌效果。因此，聯(lián)合方案中PPI的抑酸強(qiáng)度和速度及其作用的穩(wěn)定性對整個(gè)療效起著重要作用。埃索美拉唑是奧美拉唑的S型光學(xué)異構(gòu)體，埃索美拉唑由單一S型光學(xué)異構(gòu)體構(gòu)成，是第一個(gè)單一光學(xué)異構(gòu)體的PPI，相比于以往的PPI，其在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面有明顯的優(yōu)勢。埃索美拉唑口服后在小腸迅速吸收，口服后首過效應(yīng)率低，生物利用度高，單次口埃索美拉唑40 mg生物利用度達(dá)64%，連續(xù)口服可達(dá)90%，服藥后血藥濃度曲線下面積明顯高于奧美拉唑［22］。既往研究顯示，在腹痛緩解速度方面，

埃索美拉唑組第1天、第2天腹痛緩解率高于奧美拉唑組（P＜0.05），同時(shí)在潰瘍愈合率、Hp根除率上也不低于傳統(tǒng)PPI。有研究者提出以埃索美拉唑以基礎(chǔ)的短程療法（1 W）取代原來的標(biāo)準(zhǔn)療法（4 W）［21］。

表2 納入文獻(xiàn)干預(yù)措施

圖1 兩組潰瘍愈合率比較

圖2 兩組Hp清除率的比較

圖3 兩組不良反應(yīng)情況比較

圖4 埃索美拉唑與奧美拉唑序貫療法潰瘍愈合率比較

該研究結(jié)果表明，以埃索美拉唑?yàn)榛A(chǔ)的短程療法與奧美拉唑標(biāo)準(zhǔn)療法效果相似，在潰瘍愈合率、Hp清除率比較沒有明顯差異，不良反應(yīng)方面也沒有明顯差異，兩組均能耐受。該研究還比較了埃索美拉唑短程療法與奧美拉唑序貫療法，結(jié)果表明埃索美拉唑短程療法在潰瘍愈合率、Hp清除率方面不低于奧美拉唑長程療法。既往多篇文獻(xiàn)提出埃索美拉唑短程療法可以取代奧美拉唑長程療法，該文對其進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)果也一致，提示將來埃索美拉唑短程療法可能成為一種治療Hp陽性十二指腸壺腹?jié)兛梢赃x擇的方案，既可能縮短療程，又節(jié)省費(fèi)用。

該研究不足之處：（1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，只有三篇是A級，如大多數(shù)文獻(xiàn)未描述分配隱藏與否、盲法情況，可能會影響到Meta分析結(jié)果；（2）部分文獻(xiàn)在PPI使用的劑量及療程不一致，可能造成該研究的基線不一致，造成偏倚；（3）文獻(xiàn)中對不良反應(yīng)的計(jì)數(shù)方式不一樣，有的文獻(xiàn)以不適發(fā)生次數(shù)為準(zhǔn)，有的文獻(xiàn)則以發(fā)生患者例數(shù)為準(zhǔn)，存在一定的誤差。同時(shí)，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，克拉霉素、甲硝唑的耐藥率不斷升高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)的Hp根治率逐漸下降，目前含鉍劑的新四聯(lián)療法逐漸被應(yīng)用［23，24］，但還是需要大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)去佐證。

［1］ TULASSAY Z，KRYSZEWSKI A DITE P，et al.埃索美拉唑在十二指腸球部潰瘍中根除幽門螺桿菌和愈合潰瘍的療效［J］.中華消化雜志，2002，22（10）：618－620.

［2］ STRAUS SE.Evidence based medicine：how to practice and teach EBM［M］.3rd ed.Beijing：Beijing University Med.Press，2005：127.

［3］ TULASSAY Z1，KRYSZEWSKI A，DITE P，et al.One week of treatment with esomeprazole－based triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13（12）：1457－1465.

［4］陳元鴻，王婉，王皓，等.埃索美拉唑三聯(lián)與奧美拉唑三聯(lián)療法治療Hp陽性十二指腸潰瘍對比研究［J］.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，25（8）：1045－1047.

［5］史美娟，趙換.埃索美拉唑?qū)τ拈T螺桿菌陽性的十二指腸球部潰瘍患者的療效分析［J］.山西醫(yī)藥雜志（下半月版），2010，39（18）：822－823.

［6］王雪萍.埃索美拉唑三聯(lián)療法治療十二指腸潰瘍的療效觀察［J］.中國臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2008，2（8）：56－57.

［7］葉華曦.埃索美拉唑三聯(lián)療法治療十二指腸球部潰瘍的應(yīng)用研究［J］. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2006，7（9）：65－67.

［8］王云霄，曹玉，時(shí)萍.埃索美拉唑三聯(lián)療法治療十二指腸球部潰瘍療效分析［J］. 山東醫(yī)藥，2007，47（16）：38－39.

［9］張?zhí)旌?埃索美拉唑三聯(lián)療法治療十二指腸球部潰瘍療效觀察［J］. 中國醫(yī)藥指南，2011，9（10）：90－91.

［10］謝樹斌.埃索美拉唑三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性消化潰瘍 32 例［J］. 中國藥業(yè)，2005，14（8）：76.

［11］曠歷瓊，巴合達(dá)娜提，李悟.埃索美拉唑三聯(lián)與奧美拉唑三聯(lián)治療Hp陽性十二指腸潰瘍的對比研究［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23（17）：2541－2542.

［12］譚華斌，胡萬保，吳印華，等.埃索美拉唑三聯(lián)與奧美拉唑三聯(lián)治療十二指腸潰瘍患者H.pylori陽性的對比研究［J］.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32（2）：138－140.

［13］姜勁松.埃索美拉唑三聯(lián)治療86例十二指腸球部潰瘍療效觀察［J］. 中外健康文摘，2012，9（40）：45－46.

［14］左國文，覃柳，陳琳.埃索美拉唑?yàn)橹魅?lián)短程治療十二指腸球部潰瘍療效觀察［J］. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，22（1）：52－53.

［15］張映甜，江穎，平麗，等.埃索美拉唑與奧美拉唑三聯(lián)療法根治幽門螺桿菌的療效比較［J］. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，20（5）：561－563.

［16］李振山，尹玲，王少華，等.埃索美拉唑與奧美拉唑三聯(lián)療法治療十二指腸球部潰瘍的成本－效果分析［J］.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，30（12）：943－945.

［17］王超，范瑞琴.埃索美拉唑與奧美拉唑三聯(lián)療法治療十二指腸球部潰瘍的愈合率及Hp根除率比較［J］.長江大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2008，5（4）：21－23.

［18］劉燕.埃索美拉唑與奧美拉唑治療十二指腸球部潰瘍的療效對比［J］. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2011，43（9）：1114－1115.

［19］周東華.埃索美拉唑治療HP陽性十二指腸球部潰瘍的療效觀察［J］. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2007，8（1）：19－22.

［20］周建華，方黎明.奧美拉唑三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性消化性潰瘍復(fù)發(fā)效果觀察［J］. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2013，25（10）：1153－1154.

［21］ SUBEI IM，CARDONA HJ，BACHELET E，et al，One week of esomeprazole triple therapy vs 1 week of omeprazole triple therapy plus 3 weeks of omeprazole for duodenal ulcer healding in Helicobacter pylori－positive patients［J］.Dig Dis Sci，2007，52（6）：1505－1512.

［22］楊麗，嚴(yán)寶霞.埃索美拉唑的藥動學(xué)［J］.中國新藥雜志，2004，13（5）：512.

［23］ SUGANO K，TACK J，KUIPERS EJ，et al.Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis［J］.Gut，2015，64（9）：1353－1367.

［24］張紅，楊琳娜，宋全軍.根除幽門螺桿菌感染優(yōu)化方案探討［J］.實(shí)用醫(yī)藥雜志，2017，34（8）：709－710.