劉永波　陸利

[摘要] 目的 利用靜息態(tài)腦功能磁共振成像的fALFF值及功能連接方法分析T2DM患者腦功能改變，探討病情嚴重程度和認知障礙對于T2DM患者腦功能連接改變的影響。 方法 本研究基于靜息態(tài)fMRI的方法，對31 例T2DM患者及27例健康對照者基于比率低頻振幅技術(shù)進行腦功能連接分析研究。得到病例組和對照組的所有被試者的fALFF值并進行組間比較，獲取fALFF值有差異的腦區(qū)；以這些腦區(qū)為種子點進一步進行基于全腦體素水平的功能連接分析，最后將患者的MMSE評分與異常功能連接的腦區(qū)進行相關(guān)分析。 結(jié)果 結(jié)果顯示多個腦區(qū)功能連接異常，T2DM患者與健康對照者相比共有7個腦區(qū)的fALFF值出現(xiàn)異常增加或減低；基于這些腦區(qū)進行全腦體素水平的功能連接分析，有多個腦區(qū)出現(xiàn)功能連接的異常增強或減弱；患者的MMSE評分與異常功能連接的腦區(qū)存在一定的相關(guān)性。 結(jié)論 T2DM患者存在多個腦區(qū)fALFF值異常及多個功能連接異常的腦區(qū)，其中部分腦區(qū)可能是其產(chǎn)生認知功能及視覺功能障礙的神經(jīng)病理機制，同時部分腦區(qū)存在認知及運動功能異常及代償?shù)纳窠?jīng)調(diào)控機制；患者臨床認知障礙與多個不同腦區(qū)的功能連接強度均有不同程度的相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；認知障礙；比率低頻振幅；功能連接

[中圖分類號] R587.1；R445.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）09-0008-05

Analysis of resting brain functional connectivity in type 2 diabetic patients with cognitive impairment

LIU Yongbo1，2 LU Li1

1.Basic Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2.Shanxi Lu'an Group General Hospital， Changzhi 046204， China

[Abstract] Objective To analyze the changes of brain function in patients with T2DM by using fALFF value of resting state functional magnetic resonance imaging and functional connection method， and to explore the effect of severity of disease and cognitive impairment on the changes of brain function in patients with T2DM. Methods The brain functional connectivity analysis of 31 patients with T2DM and 27 healthy controls based on the fractional amplitude of low-frequency fluctuation was studied， based on the resting state fMRI method. The fALFF values of all subjects in the case group and the control group were obtained and compared between the groups to obtain the brain regions with different fALFF values. Further， these brain regions were used as the seed points for functional connection analysis based on the whole brain voxel level. Finally， the correlation analysis of the patient's MMSE score and abnormally functional brain regions was performed. Results The results showed that functional connectivity was abnormal in multiple brain regions. There was an abnormal increase or decrease of fALFF in 7 brain regions in T2DM patients compared with healthy controls. Based on functional connectivity analysis of whole brain voxel levels in these brain regions， There was an abnormal increase or decrease of functional connectivity in multiple brain regions. There was a certain correlation between MMSE score of patients and the brain area of abnormal functional connectivity. Conclusion There are multiple brain regions with abnormal fALFF values and multiple functional abnormalities in T2DM patients. Among them， some brain regions may be the neuropathological mechanism of cognitive function and visual dysfunction. At the same time， some brain regions have cognitive function and visual dysfunction and compensatory neuromodulation mechanism. The clinical cognitive impairment has different degrees of correlation with functional connection strength in multiple different brain regions.

[Key words] Type 2 diabetes； Cognitive impairment； Fractional amplitude of low-frequency fluctuation； Functional connectivity

近年來人們的生活水平逐漸提高，生活方式發(fā)生改變，糖尿病發(fā)病率不斷增長，據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者總?cè)藬?shù)已超 3.8 億，其中發(fā)展中國家最為顯著，目前中國患病人數(shù)位居全球首位，人數(shù)已接近1億。其中2型糖尿?。═2DM）發(fā)病隱匿且進展緩慢，后期可出現(xiàn)糖尿病腦病、視網(wǎng)膜病變等多種并發(fā)癥。

Nielsen于1965 年曾提出“糖尿病腦?。╠iabetic encephalopathy，DE）”的概念，用于描述糖尿病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化[1]。他認為糖尿病腦病是在老年人中出現(xiàn)不同程度的認知障礙及癡呆的一個重要危險因素之一，且視網(wǎng)膜病變可作為臨床上糖尿病患者發(fā)生DE 的顯著標志[2]。有研究表明與正常人相比，糖尿病患者有更高的風險發(fā)生認知障礙，且可加速阿爾茨海默病患者的疾病嚴重程度[3]。近年來隨著神經(jīng)影像科學的快速發(fā)展及人們對于糖尿病患者發(fā)生DE風險的關(guān)注，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）已被廣泛應用于糖尿病患者的腦結(jié)構(gòu)與功能研究。其中最多應用的是靜息態(tài)fMRI（rest-state fMRI），其基于MRI發(fā)展起來，可實時、無創(chuàng)性地研究患者清醒時大腦靜息狀態(tài)下的自發(fā)性神經(jīng)活動，具有較好的依從性，可在患者行為學改變出現(xiàn)異常之前就可探知相關(guān)的腦區(qū)發(fā)生的功能性改變及損傷[4]。

有研究[5-6]應用低頻振幅分析方法（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）對T2DM 患者及正常人的腦功能活動進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的左側(cè)梭狀回、雙側(cè)顳中回及枕下回區(qū)域的ALFF 值明顯減低，雙側(cè)小腦后葉及右側(cè)小腦頂葉的ALFF值增高。T2DM患者的海馬與多個腦區(qū)的功能連接強度較正常人減低[7]，有研究[7-9]以PCC為種子點，結(jié)果表明雙側(cè)顳中回、右側(cè)額下回及左側(cè)額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)丘腦等腦區(qū)的連接強度發(fā)生不同程度改變，但這些腦區(qū)對應的灰質(zhì)體積未見明顯改變，因此提示T2DM 患者的默認網(wǎng)絡的改變出現(xiàn)在認知障礙癥狀出現(xiàn)之前或者在大腦結(jié)構(gòu)改變之前，可作為認知障礙早期的檢測指標，但其與認知障礙的關(guān)系并不清楚。ALFF和fALFF均是從能量的角度來反映大腦的自發(fā)性活動強弱[10]，不同的是fALFF是ALFF的一種改良，在低頻段范圍內(nèi)具有更高的敏感性和特異性，更能準確地反映大腦自發(fā)活動的強弱[11-12]。鑒于此，本研究將利用靜息態(tài)腦功能磁共振的比率低頻振幅（fALFF）指標及以異常的fALFF值腦區(qū)為種子點進一步分析相關(guān)腦區(qū)間的功能連接改變，尋找T2DM患者腦功能早期改變的影像學依據(jù)。同時，對于反映患者的病情嚴重程度和認知障礙的臨床指標參數(shù)與靜息態(tài)腦功能連接改變參數(shù)進行相關(guān)分析，進一步闡述兩者的關(guān)系，分析病情嚴重程度和認知障礙對于T2DM患者腦功能連接改變的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審查批準并備案。T2DM患者與對照組健康志愿者均自愿同意參加本研究，T2DM組患者均來自潞安礦務局總醫(yī)院內(nèi)分泌科，共33 例，其中 2 例因被試者頭動影響而排除，余 31 例納入本研究。男 16 例，女 15 例，平均年齡（58.93±7.30）歲，均為右利手，平均MMSE 評分（28.07±1.82）分。所有受試者在進行磁共振掃描前均進行常規(guī)檢查，包括神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查（涉及腦神經(jīng)、運動反射）、生化檢測、胸部X線平片、血壓、心電圖，并進一步計算身體質(zhì)量指數(shù)。其中生化檢查項目包括空腹血糖、MR 掃描后的隨機血糖、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、總膽固醇。健康對照組27例患者來自本院職工、職工家屬及部分從社會招募，與 T2DM組年齡、性別及利手相匹配，男13 例，女 14例，平均年齡（55.21±7.40）歲，平均MMSE評分（29.8±0.39）分。

1.2 數(shù)據(jù)采集

磁共振掃描使用德國Siemens公司生產(chǎn)的3.0T skyra超導磁共振機，采用32通道正交線圈。檢查時囑受檢者平臥閉目，保持平靜呼吸，兩側(cè)固定頭部以最大限度減少頭動，同時要求被試者保持安靜、不要思考、不要入睡，雙側(cè)外耳道使用橡皮耳塞以降低噪音。掃描程序按以下順序進行：（1）定位像；（2）常規(guī)T2WI，用以除外被試顱腦器質(zhì)性病變；（3）靜息態(tài)fMRI，采用梯度回波單次激發(fā)平面回波成像序列（GRE-EPI 序列），層厚3.5 mm，層間隔0.7 mm，TR=2000 ms，TE=30 ms，翻轉(zhuǎn)角90，矩陣64×64，F(xiàn)OV 240×240 mm2，NEX=1，進行BOLD-fMRI掃描，掃描層數(shù)34層，掃描時間8 min，共240個時相；（4）3D T1WI解剖圖像，采用三維快速擾相梯度翻轉(zhuǎn)恢復（3D FSPGR）序列：層厚1.0 mm，TR=6.7 ms，TE=Min Full，矩陣256×256，F(xiàn)OV 256×256 mm2，NEX=1。

1.3 數(shù)據(jù)處理與分析

1.3.1 數(shù)據(jù)預處理 采用靜息態(tài)腦功能數(shù)據(jù)輔助處理軟件（data processing assistant for resting-state fMRI，DPARSF，Advanced Edition）進行數(shù)據(jù)預處理，處理過程包括：（1）轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)格式（從DICOM格式轉(zhuǎn)化為NIFTI格式）；（2）去除前10個時間點；（3）時間層校正；（4）頭動校正，去除頭動的標準為2.5 mm；（5）空間標準化，采用EPI模板；（6）空間平滑，全寬半高值（FWHM） 均設(shè)為4；（7）去線性漂移；（8）回歸協(xié)變量，提取并消除腦白質(zhì)和腦脊液信號的影響，以腦白質(zhì)和腦脊液區(qū)域的時間序列信號進行線性擬合，將腦白質(zhì)和腦脊液的信號從總體信號中去除；（9）濾波，計算fALFF后進行濾波，設(shè)定頻段為0.01～0.08 Hz。

1.3.2 fALFF分析與功能連接分析 本研究首先使用fALFF值為指標來分析靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)。fALFF是基于對低頻振幅方法的一種改進，在低頻率的范圍內(nèi)，fALFF具有更高的敏感性和特異度。首先在低頻0.01～0.08 Hz的頻段上對預處理數(shù)據(jù)進行帶通濾波、傅里葉轉(zhuǎn)換及均方根計算得到每個體素的振蕩幅度值，然后除以全腦各個體素振幅的平均值而得到每個體素標準化的ALFF，最后再除以整個頻段上的ALFF值，從而可得到每個體素標準化的fALFF值?；趂ALFF值分析T2DM患者與對照組健康志愿者之間的差異。

然后，以獲取的組間有差異的fALFF值的腦區(qū)為基礎(chǔ)進一步進行基于計算時間序列的相關(guān)系數(shù)的功能連接分析。感興趣腦區(qū)的選擇使用SPM12軟件的wfu_pickatlas工具，從fALFF值有差異的腦區(qū)中選取感興趣區(qū)作為種子點。對于每個被試的腦區(qū)，分別計算它與其他各個腦區(qū)時間序列間的相關(guān)系數(shù)，對T2DM患者組和健康對照組均進行組內(nèi)功能連接分析并進行兩組間比較；另外，比較每個ROI與全腦體素水平的功能連接的差異。最后，將T2DM患者的MMSE評分與其相應的異常功能連接的腦區(qū)作相關(guān)性分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

利用REST v1.8軟件（http：//restingfmri.sourceforge.net）分別將T2DM患者與健康對照的fALFF的腦圖進行獨立雙樣本t檢驗，采用默認Brain Mask，經(jīng)AlphaSim 校正，單個體素取P<0.05，校正結(jié)果最小體素為65。對于T2DM患者組與健康對照組的組內(nèi)ROI間功能連接分析，使用REST軟件的ROI wise功能完成，并對相關(guān)系數(shù)經(jīng)Fishers變換得到對應的Z值，使用Z值作為參數(shù)指標納入組內(nèi)及組間功能連接分析。使用SPSS 23.0比較T2DM患者與健康對照組的每一個腦區(qū)與其它各個腦區(qū)的總體功能連接均值；此外，T2DM患者分別比較每個ROI與全腦體素水平的功能連接的差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。利用SPSS 23.0軟件對T2DM組的MMSE評分與有差異的腦區(qū)的功能連接分別行Pearson雙尾相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 T2DM組與健康對照組的fALFF腦區(qū)分布圖

T2DM組與健康對照組的fALFF腦圖進行獨立雙樣本t檢驗發(fā)現(xiàn)，T2DM組相對于健康對照組fALFF值升高的腦區(qū)有左側(cè)距狀裂周圍皮層、右側(cè)舌回、胼胝體及右側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回；T2DM組相對于健康對照組fALFF值降低的腦區(qū)有右側(cè)顳下回及梭狀回、左側(cè)枕下回、左側(cè)頂上回、左側(cè)頂下回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)中央旁小葉、左側(cè)補充運動區(qū)（圖1）。從fALFF值有差異的腦區(qū)中共獲取7個感興趣區(qū)作為種子點進行進一步的功能連接分析（表1）。

表1 T2DM組較健康對照組fALFF升高或降低的腦區(qū)

注：MNI坐標，蒙特利爾神經(jīng)科學研究所坐標軸；t值為正代表升高的fALFF值，t值為負代表降低的fALFF值

2.2功能連接分析

2.2.1 每個ROI與其他ROI功能連接的總體均體的組間比較 我們對于每一個被試的所有ROI腦區(qū)在組內(nèi)分別與其他各個腦區(qū)進行功能連接分析，而后計算每個腦區(qū)總體連接的平均值進行組間比較。結(jié)果顯示，T2DM組的fALFF值異常的7個腦區(qū)分別與健康對照組相比，所有腦區(qū)與其他各個腦區(qū)間總體連接均值無明顯差異。

2.2.2 ROI與全腦體素功能連接分析的組間比較 對于fALFF值異常的腦區(qū)，分析每個ROI與全腦體素功能連接。結(jié)果顯示，T2DM組和健康對照組相比，出現(xiàn)腦區(qū)間功能連接增強的有右側(cè)顳下回、左側(cè)頂下回。與健康對照組相比，出現(xiàn)腦區(qū)間功能連接減弱的為右側(cè)額上回（圖2）。

2.3患者MMSE評分與功能連接差異的相關(guān)性分析

利用SPSS23.0軟件對T2DM患者的MMSE評分分別和有差異的腦區(qū)間的功能連接作相關(guān)性分析。結(jié)果顯示右側(cè)顳下回、頂下回與T2DM患者的MMSE評分呈正相關(guān)；右側(cè)額上回與T2DM患者的MMSE評分呈負相關(guān)（表2）。

3 討論

本研究顯示，T2DM患者的fALFF值與健康對照組對比，在部分腦區(qū)出現(xiàn)升高與減低的變化，其中升高的腦區(qū)主要有左側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)、右側(cè)舌狀回、胼胝體及右側(cè)扣帶回；有研究采用任務態(tài)fMRI研究正常人在視覺刺激與視覺皮層的反應，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)及雙側(cè)枕葉等腦區(qū)的正激活，從而說明距狀裂周圍皮質(zhì)與右側(cè)舌狀回構(gòu)成了大腦視覺網(wǎng)絡的關(guān)鍵部位[13-14]，研究顯示對于視覺注意及視覺判斷而言，舌狀回則起關(guān)鍵性作用。近年來研究普遍認為，視覺皮層相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)功能活動的異常是糖尿病患者產(chǎn)生視網(wǎng)膜病變的關(guān)鍵因素之一[15]。因此距狀裂周圍皮質(zhì)與舌狀回的功能異常反映了糖尿病患者潛在的視網(wǎng)膜的病變[16]。T2DM組相對于健康對照組fALFF值降低的運動功能腦區(qū)有顳下回及梭狀回、左側(cè)枕下回、左側(cè)頂上回、左側(cè)頂下回、左側(cè)楔前葉、左側(cè)中央旁小葉、左側(cè)補充運動區(qū)等，這些腦區(qū)參與皮層的高級整合功能，在情緒、思維、視覺處理活動及運動及行為計劃執(zhí)行及調(diào)整中起著重要的作用。以往也有研究表明T2DM患者補充運動區(qū)的ReHo值明顯增高[15]，因此對于T2DM患者，這些腦區(qū)可能參與了對受損腦區(qū)一定程度的補充調(diào)整及代償機制[17]。楔前葉參與視空間信息處理、自我意識的形成、記憶的存儲及提取等，因此在認知功能網(wǎng)絡中起著非常重要的作用[17]。本研究中T2DM組左側(cè)楔前葉fALFF減低，表明楔前葉網(wǎng)絡引起的神經(jīng)元活動同步性功能下降，因而此種改變可能為糖尿病腦病患者發(fā)生認知功能障礙的神經(jīng)機制。人腦靜息態(tài)時，楔前葉的神經(jīng)活動非常活躍，代謝率較高，其高代謝活動易于促進局部腦組織糖酵解，引發(fā)淀粉樣蛋白沉積，最終導致腦功能的改變。對T2DM患者而言，其本身糖代謝異常的病理過程無疑會加速淀粉樣蛋白沉積過程的發(fā)生，從而引發(fā)認知功能障礙的發(fā)生與進展[18]。

分析fALFF值異常的腦區(qū)的全腦體素功能連接，結(jié)果顯示出現(xiàn)腦區(qū)間功能連接增強的有右側(cè)顳下回、左側(cè)頂下回。與健康對照組相比，出現(xiàn)腦區(qū)間功能連接減弱的為右側(cè)額上回?；颊叩腗MSE評分和有差異的腦區(qū)間的功能連接的相關(guān)性分析表明右側(cè)顳下回、額上回與T2DM患者的MMSE評分呈正相關(guān)；右側(cè)額上回與T2DM患者的MMSE評分呈負相關(guān)。顳下回構(gòu)成默認網(wǎng)絡中的重要腦區(qū)，對情緒、思維、視覺處理活動起一定作用，默認網(wǎng)絡代謝活躍，代謝活躍則促進了局部腦組織發(fā)生糖酵解增加，因而容易引發(fā)淀粉樣蛋白的沉積，從而導致功能的改變，尤其糖尿病患者更容易影響其代謝改變。在本研究中，T2DM患者較對照組功能連接強度減低主要位于右側(cè)額上回，與以往的研究結(jié)果有所不同[11，12]，本文推測此種差異可能與患者用藥情況、個體差異、糖尿病病程以及有無并發(fā)癥的差異有關(guān)。

本研究存在一定的缺陷，實驗中納入樣本量較小，糖尿病組患者在納入時沒有細化其合并的并發(fā)癥類型，沒有針對病程、疾病程度進行更詳細的分組；本研究只是基于靜息態(tài)功能成像中fALFF值差異的腦區(qū)來進行功能連接改變的分析，并沒有進行動態(tài)觀察，也沒有進行患者的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡分析。有待進一步研究中擴大樣本量，深入分析其它功能參數(shù)指標并將患者的結(jié)構(gòu)改變與功能分析相結(jié)合，從而獲取到患者腦部更多更有用的信息。

T2DM患者的多個不同腦區(qū)存在fALFF值異常及相關(guān)的功能連接異常改變，主要涉及左側(cè)距狀裂周圍、右側(cè)舌狀回、右側(cè)扣帶回、右側(cè)頂回及右側(cè)顳下回、頂下回、右側(cè)額上回等，其中部分腦區(qū)可能是其產(chǎn)生認知功能障礙、視覺功能障礙的神經(jīng)改變基礎(chǔ)；其中部分腦區(qū)參與了患者認知及視覺功能障礙的中樞調(diào)控與代償機制。T2DM患者臨床發(fā)生的認知功能障礙與不同腦區(qū)的異常功能連接改變存在不同程度的相關(guān)。磁共振功能成像的fALFF值及功能連接分析方法可早期檢測糖尿病患者發(fā)生的認知障礙，為DE的診斷提供了一種敏感有效的手段。

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（收稿日期：2017-12-18）