張瑞軍，高廣榮，張雪峰

（錦州醫(yī)科大學(xué)沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽(yáng) 110001）

目前，多種鎮(zhèn)痛方法應(yīng)用于腹部術(shù)后鎮(zhèn)痛，包括胸段硬膜外鎮(zhèn)痛、阿片類(lèi)藥物肌肉注射、局部麻醉藥局部浸潤(rùn)、腹橫肌平面阻滯及患者自控鎮(zhèn)痛等。歐洲結(jié)腸加速康外科指南推薦胸段硬膜外鎮(zhèn)痛為結(jié)直腸術(shù)后鎮(zhèn)痛的最佳模式[1-3]。然而，硬膜外鎮(zhèn)痛操作復(fù)雜，有較多的技術(shù)并發(fā)癥，限制了在國(guó)內(nèi)的普遍開(kāi)展。國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院目前仍然普遍使用阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛，但是長(zhǎng)時(shí)間使用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥有許多潛在的不良反應(yīng)，比如胃腸道功能的抑制、呼吸抑制甚至肝功能損傷等。帕瑞昔布鈉作為高選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs），可特異性作用于環(huán)氧化酶2（COX-2），通過(guò)減少前列腺素（PGS）的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，并且有效減少了非選擇性NSAIDs抑制COX-1所引起的副反應(yīng)[4]，有研究表明短期內(nèi)靜脈使用可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，并能減少術(shù)后阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛的使用量[5-7]。但是帕瑞昔布鈉與其他NSAIDs一樣鎮(zhèn)痛具有封頂效應(yīng)，對(duì)于開(kāi)腹手術(shù)劇烈的疼痛并不能完全緩解。羅哌卡因?yàn)轷０奉?lèi)長(zhǎng)效局部麻醉藥，小劑量、低濃度用藥幾乎只阻滯感覺(jué)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維的影響極小，有研究表明，腹膜前持續(xù)灌注局部麻醉藥可獲得滿(mǎn)意的鎮(zhèn)痛效果并且僅有較少的不良反應(yīng)[8]。

本研究擬通過(guò)比較開(kāi)腹行右半結(jié)腸切除術(shù)患者術(shù)后分別采用切口持續(xù)灌注羅哌卡因聯(lián)合靜脈注射帕瑞昔布鈉與靜脈注射帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛時(shí)，患者術(shù)后疼痛評(píng)分和一些臨床指標(biāo)的比較，探討切口持續(xù)灌注羅哌卡因聯(lián)合靜脈注射帕瑞昔布鈉在腹部切口鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年2月-2015年10月錦州醫(yī)科大學(xué)沈陽(yáng)軍區(qū)醫(yī)院經(jīng)右側(cè)腹直肌切口開(kāi)腹行右半結(jié)腸切除術(shù)的60例患者納入本研究，其中，男性32例，女性28例，年齡37～78歲，平均（64.1±9.6）歲，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腸鏡及病理確診為右半結(jié)腸癌，需開(kāi)腹行右半結(jié)腸切除手術(shù)；②未合并需要特殊干預(yù)的重要臟器疾病，ASA分級(jí)＜3級(jí)；③既往無(wú)腹腔手術(shù)史；④能正確理解和使用疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）；⑤無(wú)慢性疼痛及近期急性疼痛病史；⑥無(wú)糖尿病病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前存在消化道潰瘍、出血、肝腎功能異常及炎癥性腸病的患者；②術(shù)后入住重癥監(jiān)護(hù)室的患者；③長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）患者；④有酰胺類(lèi)局部麻醉、NSAIDs、磺胺類(lèi)藥物及哌替啶過(guò)敏史的患者；⑤手術(shù)結(jié)束時(shí)間晚于當(dāng)日12點(diǎn)的患者。

1.2 材料

①注射用帕瑞昔布鈉，商品名：特耐；規(guī)格：40 mg/支；美國(guó)輝瑞公司。②甲磺酸羅哌卡因注射液，商品名：博靜；規(guī)格：119.2 mg/支；海南斯達(dá)制藥公司。③鹽酸哌替啶注射液，商品名：杜冷??；規(guī)格：50 mg/支；青海制藥公司。④一次性使用術(shù)后局部麻醉鎮(zhèn)痛系統(tǒng)；北京同濟(jì)恒遠(yuǎn)有限公司。

1.3 鎮(zhèn)痛方法

觀察組術(shù)后采用切口持續(xù)灌注羅哌卡因聯(lián)合靜脈注射帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛。羅哌卡因經(jīng)一次性使用術(shù)后局部麻醉鎮(zhèn)痛系統(tǒng)持續(xù)灌注至切口局部組織，該系統(tǒng)由輸注泵與2條20號(hào)多孔的滲透導(dǎo)管相連組成。該系統(tǒng)由手術(shù)醫(yī)生放置，在關(guān)閉腹膜后，將一條滲透導(dǎo)管置于腹膜外，另一條置于皮下，經(jīng)切口上端穿出，并用4號(hào)縫線(xiàn)固定后，連接輸注泵（輸注泵里溶液由834.4 mg甲磺酸羅哌卡因注射液與200 ml氯化鈉注射液配置而成）。在患者返回病房后打開(kāi)止流夾，以5 ml/h的速度持續(xù)灌注羅哌卡因，并靜注帕瑞昔布鈉40 mg，此后每12 h靜脈注射1次，共使用6次。對(duì)照組術(shù)后采用靜脈注射帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛。患者于返回病房后靜注帕瑞昔布鈉40 mg，此后每12 h靜脈注射1次，共使用6次。兩組患者均在自覺(jué)疼痛明顯或NRS評(píng)分＜4分時(shí)肌肉注射哌替啶50 mg行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，必要時(shí)4～6 h重復(fù)給藥，直至疼痛緩解。

1.4 觀察指標(biāo)

①疼痛相關(guān)指標(biāo)：術(shù)后6、20、32、44和56 h的疼痛評(píng)分、補(bǔ)救鎮(zhèn)痛患者例數(shù)。②臨床檢測(cè)指標(biāo)：術(shù)后第1天、第2天和第3天晨起體溫，術(shù)后第1天和第3天白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。③術(shù)后恢復(fù)指標(biāo)：切口及術(shù)后總的并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間。

1.5 疼痛評(píng)分方法

采用疼痛數(shù)字評(píng)分法（numerical rating scales,NRS）對(duì)患者術(shù)后疼痛進(jìn)行評(píng)估。NRS方法是在一條直線(xiàn)上等距依次標(biāo)出0～10共11個(gè)數(shù)字，0端代表無(wú)痛，10端代表疼痛最劇烈?；颊吒鶕?jù)自己所感受到的疼痛程度在這11個(gè)數(shù)字中所選擇的數(shù)字即為疼痛評(píng)分值。程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：0：無(wú)痛；1～3：輕度疼痛；4～6：中度疼痛；7～10：重度疼痛。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)間的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

共有60例患者納入本研究，每組30例患者，兩組患者均完成本研究，無(wú)病例脫漏。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者觀察指標(biāo)比較

兩組患者術(shù)后不同時(shí)間NRS評(píng)分比較，采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①兩組患者術(shù)后6、20、32，44和56 h NRS評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=196.422，P =0.001），觀察組低于對(duì)照組。②兩組患者組內(nèi)NRS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=207.938，P =0.001）。③兩組患者NRS評(píng)分與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=38.389，P =0.004）。見(jiàn)表2和附圖。

兩組患者術(shù)后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比較，觀察組與對(duì)照組患者術(shù)后第1天和第3天晨白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中心粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

觀察組患者術(shù)后第1天、第2天和第3天體溫與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.224，P=0.142）。兩組患者體溫比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.322，P=0.704）。兩組間體溫與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.458，P=0.502）。

兩組患者術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛及術(shù)后恢復(fù)情況比較見(jiàn)表4，觀察組術(shù)后采用補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的例數(shù)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組和對(duì)照組術(shù)后首次排氣時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組術(shù)后住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

觀察組發(fā)生切口并發(fā)癥4例，其中切口紅腫1例，切口積液2例，切口感染1例。對(duì)照組發(fā)生切口并發(fā)癥3例，其中切口紅腫2例，切口感染1例。兩組術(shù)后切口并發(fā)癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.160，P =0.688）。

觀察組術(shù)后惡心的發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組低于對(duì)照組。嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢、腹脹、胃排空障礙及切口并發(fā)癥的發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.320，P =0.038）。觀察組患者術(shù)后共發(fā)生并發(fā)癥10例，觀察組低于對(duì)照組22例，兩組總的并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.640，P =0.002）。

表1 兩組患者一般資料的比較 （n=30）

表2 兩組患者術(shù)后NRS評(píng)分比較 （n=30）

附圖 兩組患者術(shù)后NRS評(píng)分與時(shí)間變化趨勢(shì)

表3 兩組患者術(shù)后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比較（n=30，±s）

表3 兩組患者術(shù)后白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞比較（n=30，±s）

白細(xì)胞/（×109個(gè)/L） 中性粒細(xì)胞/%第1天 第3天 第1天 第3天觀察組 12.1±2.4 8.4±1.9 86.3±4.4 75.3±5.4對(duì)照組 12.9±2.0 9.2±2.2 88.2±3.7 77.6±5.3 t值 -1.51 -1.53 -1.80 -1.67 P值 0.137 0.130 0.077 0.099組別

表4 兩組患者術(shù)后48 h內(nèi)補(bǔ)救及術(shù)后恢復(fù)情況比較（n =30）

3 討論

良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛有助于患者實(shí)現(xiàn)早期下床活動(dòng)、有效的咳嗽、咳痰，從而減少靜脈血栓形成、黏連性腸梗阻、墜積性肺炎、肺不張等并發(fā)癥的發(fā)生，從而加快患者術(shù)后恢復(fù)。目前多種藥物、多種給藥途徑以及多種鎮(zhèn)痛模式應(yīng)用于結(jié)腸術(shù)后鎮(zhèn)痛，旨在最大限度地緩解或消除患者術(shù)后疼痛并減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)。

切口持續(xù)灌注局部麻醉藥是將局部麻醉藥配置成一定濃度經(jīng)一次性使用術(shù)后局部麻醉鎮(zhèn)痛系統(tǒng)以恒定的速度持續(xù)滲入到切口周?chē)M織，阻滯傷害性刺激在周?chē)杏X(jué)神經(jīng)纖維中的傳導(dǎo)，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的目的，其止痛效果良好，不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率低且操作簡(jiǎn)單，現(xiàn)已越來(lái)越多地應(yīng)用于臨床[9-11]。

帕瑞昔布鈉作為首個(gè)可以靜脈注射或肌內(nèi)注射的選擇性NSAIDs，能特異性抑制COX-2的活性[12]，有研究表明，其對(duì)COX-2的選擇性抑制強(qiáng)度比對(duì)COX-1的選擇性抑制作用強(qiáng)2.8萬(wàn)倍[13]，因此在治療劑量時(shí)，帕瑞昔布鈉通過(guò)高特異性地抑制COX-2活性發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用，并減少了因抑制COX-1活性所引起的不良反應(yīng)，現(xiàn)被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸手術(shù)后的鎮(zhèn)痛[14-15]。

帕瑞昔布鈉作為高選擇性COX-2抑制劑，單次靜脈注射40 mg后數(shù)分鐘內(nèi)即起效，于2 h內(nèi)可獲得最佳的鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用可維持6～12 h，其可同時(shí)抑制外周與中樞COX-2的表達(dá)而減少PGS的合成，從而減輕外周敏化和中樞敏化，有效地緩解術(shù)后疼痛，但是與其他NSAIDs一樣，其鎮(zhèn)痛具有封頂效應(yīng)，對(duì)于開(kāi)腹手術(shù)劇烈的疼痛不能完全緩解，因此本研究中，在術(shù)后早期對(duì)照組患者常需要進(jìn)行補(bǔ)救鎮(zhèn)痛才能獲得滿(mǎn)意的鎮(zhèn)痛效果。羅哌卡因局部浸潤(rùn)使用可阻滯傷害性刺激在周?chē)杏X(jué)神經(jīng)纖維中的傳導(dǎo)，并同時(shí)抑制切口局部炎癥反應(yīng)，抑制前列腺素E2（PGE2）的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[16]。手術(shù)縫合切口時(shí)一次性皮下浸潤(rùn)注射羅哌卡因可在術(shù)后4～6 h發(fā)揮切口鎮(zhèn)痛作用，但無(wú)法起到長(zhǎng)時(shí)鎮(zhèn)痛作用，而將羅哌卡因經(jīng)一次性使用術(shù)后局部麻醉鎮(zhèn)痛系統(tǒng)持續(xù)灌注于手術(shù)切口皮下，可發(fā)揮長(zhǎng)時(shí)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。本研究中，觀察組患者采用切口持續(xù)灌注羅哌卡因聯(lián)合靜脈注射帕瑞昔布鈉的鎮(zhèn)痛方法，術(shù)后6、20、32、44和56 h的NRS評(píng)分均低于對(duì)照組，且減少了術(shù)后哌替啶補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的使用，提示切口持續(xù)灌注羅哌卡因聯(lián)合靜脈注射帕瑞昔布鈉是腹部切口鎮(zhèn)痛的有效方法。

PGE2由花生四烯酸在COX-2作用下生成，研究表明，其在炎癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，并且作為中樞致熱介質(zhì)可以使體溫調(diào)定點(diǎn)上移導(dǎo)致發(fā)熱[17]，ZHU等[18]研究表明COX-2抑制劑可抑制和降低炎癥因子的釋放，抑制PGE2的生成減輕炎癥反應(yīng)。本研究中，兩組患者術(shù)后均使用帕瑞昔布鈉，術(shù)后第1天和第3天白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，術(shù)后第1天、第2天和第3天晨起體溫差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組有較低的趨勢(shì)，這可能與羅哌卡因可降低切口局部PGE2的生成及良好的鎮(zhèn)痛可以降低促炎因子濃度，抑制炎性早期反應(yīng)有關(guān)。

切口異物及積液可降低切口對(duì)細(xì)菌污染的抵抗能力，增加切口感染發(fā)生的概率。有人認(rèn)為切口持續(xù)灌注局部麻醉藥可能導(dǎo)致切口皮下積液，增加切口并發(fā)癥的發(fā)生率，本研中觀察組部分患者術(shù)后換藥時(shí)擠壓切口滲出較對(duì)照組患者多，但并未影響切口愈合。兩組患者切口并發(fā)癥的發(fā)生率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明切口持續(xù)灌注羅哌卡因并不增加切口并發(fā)癥的發(fā)生率，這與CLARONI等[19]的研究結(jié)果一致。

羅哌卡因不良反應(yīng)主要見(jiàn)于大劑量應(yīng)用或者不小心注射入血管中時(shí)，表現(xiàn)為低血壓、心率減慢、惡心、焦慮、感覺(jué)減退等，而小劑量、低濃度應(yīng)用時(shí)，幾乎無(wú)不良發(fā)應(yīng)發(fā)生。靜脈使用帕瑞昔布鈉常見(jiàn)的不良反應(yīng)包輕中度括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、心動(dòng)過(guò)速、嗜睡等，并隨著劑量及暴露時(shí)間的增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，但GUPTA等[20]研究表明短期內(nèi)靜脈使用帕瑞昔布鈉不良反應(yīng)并不常見(jiàn)。哌替啶為阿片類(lèi)藥物，通過(guò)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體結(jié)合發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，有抑制迷走神經(jīng)和胃腸道平滑肌的作用，其常見(jiàn)的副反應(yīng)包括惡心、嘔吐、胃腸功能抑制等。本研究中，觀察組術(shù)后惡心和總的并發(fā)癥的發(fā)生率低于對(duì)照組，考慮與對(duì)照組患者術(shù)后使用哌替啶補(bǔ)救鎮(zhèn)痛有關(guān)。

術(shù)后疼痛、阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛、術(shù)后胃腸道環(huán)氧化酶2的活性增強(qiáng)、炎癥反應(yīng)、手術(shù)應(yīng)激引起的交感神經(jīng)過(guò)度興奮、術(shù)后臥床等多種因素影響術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)。BEAUSSIER等[21]一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究表明，結(jié)直腸手術(shù)后切口持續(xù)灌注羅哌卡因鎮(zhèn)痛術(shù)后首次排氣時(shí)間為（54±16）h，趙汝佳等[22]研究表明帕瑞昔布鈉復(fù)合羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛可促進(jìn)腹部手術(shù)后患者胃腸活動(dòng)，減少術(shù)后腸麻痹的形成。本研究中觀察組患者術(shù)后首次排氣時(shí)間與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與觀察組患者術(shù)后疼痛程度較輕，減弱了疼痛引起的交感神經(jīng)興奮所導(dǎo)致的胃腸功能抑制，切口持續(xù)灌注羅哌卡因阻滯了切口傷害性刺激從而減弱了脊神經(jīng)反射弧對(duì)胃腸動(dòng)力的抑制，以及對(duì)照組患者術(shù)后使用了哌替啶補(bǔ)救鎮(zhèn)痛有關(guān)。有研究表明切口持續(xù)灌注羅哌卡因聯(lián)合帕瑞昔布鈉靜脈注射可縮短開(kāi)腹肝切除術(shù)患者術(shù)后住院日，本研究觀察組患者術(shù)后有較低的疼痛評(píng)分，較少的并發(fā)癥發(fā)生率，較快的胃腸功能恢復(fù)，術(shù)后住院時(shí)間也有縮短，但與對(duì)照組比較，差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與總的并發(fā)癥的減少主要以減少術(shù)后惡心為主，以及本研究樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，切口持續(xù)灌注羅哌卡因聯(lián)合靜脈注射帕瑞昔布鈉與單純靜脈注射注射帕瑞昔布鈉比較，可更有效地緩解右半結(jié)腸切除患者術(shù)后疼痛，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)，減少患者術(shù)后惡心和總的并發(fā)癥的發(fā)生率。

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