賈娜娜，苑杰，王萌，王靜，江蘭

（1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.華北理工大學(xué)研究生院，河北 唐山 063210；3.河北省唐山職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河北 唐山 063004）

糖尿病患者抑郁發(fā)病率高，研究表明，糖尿病患者抑郁的發(fā)病率為正常人的2倍[1]，而2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）患者抑郁的發(fā)病率高達(dá)27.05%[2]。抑郁影響患者的血糖水平，并增加其發(fā)生心腦血管疾病和腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，造成惡性循環(huán)[3]。近幾年，許多研究發(fā)現(xiàn)抑郁與血脂和血同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）相關(guān)[4-5]。同時(shí)高同型半胱氨酸血癥被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化和心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素[6]，特別是在糖尿病患者中，Hcy是無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立指標(biāo)。本文旨在通過(guò)觀察T2DM患者抑郁與Hcy、血脂及頸動(dòng)脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis,CAS）之間的關(guān)系，為T(mén)2DM抑郁的防治提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年11月-2016年11月華北理工大學(xué)附屬唐山市工人醫(yī)院住院治療的146例T2DM患者為研究對(duì)象。其中，男性69例，女性77例；年齡26～85歲，平均（57±12）歲。根據(jù)漢密頓抑郁量表及抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為T(mén)2DM非抑郁組105例和T2DM合并抑郁組41例。其中，T2DM非抑郁組男性49例，女性56例；年齡26～84歲，平均（55.4±12.5）歲；文化程度：文盲4例（3.8%），小學(xué)10例（9.5%），初中64例（61.0%），高中6例（5.7%），大學(xué)及以上21例（20.0%）。T2DM合并抑郁組男性20例，女性21例；年齡34～85歲；平均（61.1±9.6）歲，文化程度：文盲0例，小學(xué)6例（14.6%），初中16例（39.0%），高中4例（9.8%），大學(xué)及以上15例（36.6%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合臨床T2DM的診

斷標(biāo)準(zhǔn)（按世界衛(wèi)生組織糖尿病分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)，1999年），抑郁癥診斷符合CCMD-3抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②患者本人或其陪護(hù)人員可配合完成資料收集者；③對(duì)本次研究知情同意且愿意接受調(diào)查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥者（如糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)、急性感染等）；②合并嚴(yán)重軀體性疾病者（如肝腎功能?chē)?yán)重不全、惡性腫瘤、嚴(yán)重外傷等），妊娠期和哺乳婦女；③近1個(gè)月來(lái)進(jìn)行抗抑郁或抗精神疾病藥物治療者；④2周內(nèi)使用降脂藥、利尿劑、口服避孕藥等影響血脂的藥物；⑤合并可引起同型半胱氨酸異常的疾?。ㄈ缂谞钕俟δ軠p低癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、白血病、低蛋白血癥、銀屑病及實(shí)體瘤等），使用影響同型半胱氨酸的藥物（如苯妥英鈉、甲氨蝶呤及糖皮質(zhì)激素等）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 記錄患者的人口學(xué)資料，包括性別、年齡、文化程度（文盲、小學(xué)、初中、高中、大學(xué)及以上）、體重指數(shù)[BMI=體重/身高2（kg/m2）]、吸煙史、飲酒史等。吸煙史：判斷標(biāo)準(zhǔn)為每天吸卷煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月。飲酒史：判斷標(biāo)準(zhǔn)為男性平均每周飲用白酒超過(guò)500 g（女性350 g），持續(xù)5年以上。

1.2.2 Hcy、血脂水平檢測(cè) 所有對(duì)象均在檢測(cè)前1天禁食、禁水12 h以上，次日清晨空腹無(wú)菌采集靜脈血5 ml，置入抗凝管（按1︰9抗凝比例放入濃度0.9%的枸櫞酸鈉溶液）和促凝管，1 h后3 000 r/min，16.5 cm的離心率徑，離心10 min，采集血漿和血清，于零下20℃環(huán)境中保存，分別檢測(cè)空腹血糖（fasting bloodglucose,FBG）、Hcy、總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（Triglyceide,TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、載脂蛋白A1（Apolipoprotein A1,ApoA1）、載脂蛋白B1（Apolipoprotein B1,ApoB1）、脂蛋白a（Lipoprotein a,LP-a）水平。采用酶法應(yīng)用日立7600～020全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，試劑均購(gòu)自上?？迫A試劑有限公司，嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.3 頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查 儀器采用德國(guó)SIEMENS-X300彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～13 MHz，由本院超聲室高年資醫(yī)師專(zhuān)門(mén)檢測(cè)。檢測(cè)方法：患者取平臥位，頭部偏向檢查對(duì)側(cè)，探頭自下而上沿頸動(dòng)脈走行先縱向后橫向掃查雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈起始段及頸外動(dòng)脈，觀察內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness,CIMT）并記錄發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的情況；IMT＜1.0 mm為正常，1.0 mm≤CIMT＜1.5 mm為增厚，局部突入管腔部分超過(guò)周?chē)鶦IMT＞50%，或CIMT≥1.5 mm為斑塊形成[8]。1.2.4 抑郁癥狀測(cè)評(píng) 采用漢密頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）進(jìn)行測(cè)評(píng)，AMD由Hamilton于1960年所編制。該量表系他評(píng)量表，共包括7類(lèi)因子，由焦慮/軀體化、認(rèn)識(shí)障礙、體重、阻滯、日夜變化、睡眠障礙、絕望感因子組成。于入院1周內(nèi)，均由專(zhuān)業(yè)精神科醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行測(cè)評(píng)?？偡郑?分表示正常，8～20分表示輕度抑郁，20～35分表示中度抑郁，＞35分表示重度抑郁[9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，各項(xiàng)血脂指標(biāo)用M（Q,R）中位數(shù)（最大值，最小值）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，采用Spearman相關(guān)系數(shù)進(jìn)一步分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況、Hcy、血脂、頸動(dòng)脈硬化情況的比較

T2DM合并抑郁組平均年齡高于T2DM非抑郁組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別、BMI、文化程度等一般資料及FBG、TC、HDL-C、ApoA1、ApoB1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組之間吸煙史、飲酒史比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T2DM合并抑郁組患者的Hcy、TG、LDL-C、LP-a水平及頸動(dòng)脈硬化檢出率與T2DM非抑郁組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），T2DM合并抑郁組高于T2DM非抑郁組。見(jiàn)表1。

2.2 T2DM合并抑郁相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

以T2DM患者是否合并抑郁為因變量，以年齡、飲酒史、吸煙史、頸動(dòng)脈硬化、Hcy、TG、LDL-C、LP-a為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，2.475）為T(mén)2DM患者合并抑郁的相關(guān)因素。見(jiàn)表2。

2.3 T2DM的HAMD抑郁評(píng)分與Hcy、血脂水平Spearman相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)矩陣分析示，HAMD抑郁量表評(píng)分與T2DM患者Hcy、TG、LDL-C及LP-a均存在相關(guān)；其中，與Hcy（r=0.567，P=0.000）和TG（r=0.227，P=0.006）呈正相關(guān)，與 LDL-C（r=-0.240，P=0.004）和LP-a（r=-0.171，P=0.043）呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者一般情況、Hcy、血脂、頸動(dòng)脈硬化情況的比較

續(xù)表1

表2 T2DM合并抑郁相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

表3 T2DM和HAMD抑郁評(píng)分與Hcy、血脂水平的Spearman相關(guān)矩陣（r值）

3 討論

WHO[10]指出，精神疾病是21世紀(jì)人類(lèi)所面臨的最大疾患，其中，抑郁癥尤為突出。抑郁癥是以顯著而持久的心境低落為特征，不僅使患者產(chǎn)生精神病性癥狀，也引起軀體癥狀，加重原有軀體疾病[11]。DOWNER等[12]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并抑郁癥患者具有更高的致殘風(fēng)險(xiǎn)。EGEDE等[13]研究表明，糖尿病與抑郁癥共病患者的全因死亡率顯著增加。抑郁癥為糖尿病患者依從性差的絕對(duì)危險(xiǎn)因素[14]。

ALMEDIA等[15]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者Hcy水平增高，高同型半胱氨酸血癥增加抑郁癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，并認(rèn)為Hcy下降0.19 mg/L可減少抑郁患病風(fēng)險(xiǎn)的20%。TOLMUNEN等[16]研究同樣認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥與抑郁相關(guān)。本研究證明，T2DM合并抑郁患者Hcy水平高于T2DM非抑郁患者，在Logistic多因素回歸分析中T2DM抑郁組Hcy水平仍高于T2DM非抑郁組，相關(guān)性分析示抑郁評(píng)分與Hcy呈正相關(guān)，因此推測(cè)糖尿病患者抑郁癥的發(fā)生可能與Hcy升高相關(guān)。其發(fā)生機(jī)制：一方面，高Hcy可減少S-腺苷甲硫氨酸依賴(lài)性兒茶酚胺及5-羥色胺的合成，由于遺傳改變Hcy代謝途徑的關(guān)鍵酶亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）而致抑郁；另一方面，高同型半胱氨酸血癥可產(chǎn)生不穩(wěn)定型神經(jīng)毒性同型半胱氨酸（HCA）和半胱氨酸亞磺酸（CSA），對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性[17]。

糖尿病患者因機(jī)體糖代謝紊亂，特別是T2DM胰島素抵抗特征，多進(jìn)一步引起脂代謝紊亂。中國(guó)有項(xiàng)橫斷面研究表明，約有67.1%的T2DM患者存在血脂紊亂[18]。近年來(lái)研究表明，抑郁情緒與血脂相關(guān)，2者間相互作用促進(jìn)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。國(guó)內(nèi)周習(xí)麗等[19]研究認(rèn)為抑郁與TC、TG水平呈正相關(guān)，且TG、TC越高，抑郁得分越高。LEHTO等[20]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥持續(xù)時(shí)間超過(guò)3年者HDL-C水平較未超過(guò)3年者低T2DM。本研究對(duì)T2DM抑郁組與T2DM非抑郁組研究同樣發(fā)現(xiàn)，T2DM抑郁組TG水平高于T2DM非抑郁組，為T(mén)2DM患者抑郁的相關(guān)因素，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HAMD評(píng)分與TG呈正相關(guān)。其機(jī)制可能與交感神經(jīng)興奮增加，外周兒茶酚胺水平升高，促脂蛋白酯酶活性增加，血中TG水平升高有關(guān)[21]。而關(guān)于TC和HDL-L水平的比較，本研究未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芘c所研究對(duì)象為T(mén)2DM患者或地域性有關(guān)，有待進(jìn)一步擴(kuò)大研究群體進(jìn)行研究。PERSONS等[22]研究發(fā)現(xiàn)LDL-C可增加絕經(jīng)后婦女患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。HAMIDIFARD等[23]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者LP（a）水平高于健康對(duì)照組，并增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。而本研究中發(fā)現(xiàn)T2DM合并抑郁患者LDL-C及LP（a）水平較T2DM非抑郁患者低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與糖尿病患者由于糖代謝紊亂，促使體內(nèi)脂代謝紊亂有關(guān)，非酶糖化和氧化應(yīng)激的增強(qiáng)都會(huì)促使LDL結(jié)構(gòu)改變，致LDL受體通路清除受阻，血液中LDL的攝取與清除減慢[24]。

糖尿病并發(fā)大血管病變以CAS為主要表現(xiàn)，以CIMT為早期標(biāo)志。近幾年研究表明頸動(dòng)脈粥樣硬化參與抑郁的發(fā)生，兩者互為危險(xiǎn)因素。PRUGGER等[25]研究發(fā)現(xiàn)亞臨床性血管病與老年人抑郁癥狀相關(guān)，并參與老年男性高水平抑郁癥狀的發(fā)生。HAMER等[26]以186例黑人和203例白人為研究對(duì)象，研究抑郁與勁動(dòng)脈CIMT之間的關(guān)系，在調(diào)整性別、年齡、種族和降壓藥物后，發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀嚴(yán)重者平均勁動(dòng)脈IMT水平較無(wú)抑郁癥狀者高。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并抑郁患者頸動(dòng)脈硬化檢出率高于T2DM非抑郁患者。其發(fā)生機(jī)制并不能由單一因素解釋?zhuān)齻鹘y(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素外，可能自主神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、血小板、下丘腦-垂體-腎上腺軸及遺傳因素都對(duì)動(dòng)脈血管壁內(nèi)皮產(chǎn)生影響，其中，與抑郁相關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生、內(nèi)皮功能障礙和血小板激活、聚集，是動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵步驟[27]。

綜上所述，Hcy、血脂及頸動(dòng)脈硬化均與T2DM合并抑郁相關(guān)，Hcy、TG水平越高，HAMD評(píng)分越高，較高水平的Hcy和TG都可能增加T2DM患者抑郁的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，檢測(cè)血TG水平及CIMT，并測(cè)定血Hcy水平，評(píng)估是否發(fā)生CAS，并積極干預(yù)，對(duì)T2DM患者抑郁的防治及預(yù)后意義重大。

當(dāng)然本文也存在一些局限，未納入T2DM合并抑郁癥患者抑郁的時(shí)間，未對(duì)抑郁病程進(jìn)行分層，故未能進(jìn)一步分析Hcy、TG等水平與抑郁的時(shí)間相關(guān)性，有待進(jìn)一步研究。

[1]LUSTMAN P J,CLOUSE R E.Depression in diabetic patients: the relationship between mood and glycemic control[J].J Diabetes Complications,2005,19(2): 113-122.

[2]ALI N,JYOTSNA V P,KUMAR N,et al.Prevalance of depression among 2 diabetes compared to healthy non diabetic controls[J].J Assoc Physicians India,2013,61(9): 619-621.

[3]VAN DOOREN F E,NEFS G,SCHRAM M T,et al.Depression and risk of mortality in people withe diabetes mellitus:a systematic reviewand meta-analysis[J].PLoS One,2013,8(3): e57-58.

[4]EAST C,WILLIS B L,BARLOW C E,et al.Depressive symptom and metabolic syndrome in preventive healthcare: the Cooper Center longitudinal study[J].Metab Syndr Relat Disord,2010,8(5): 451-457.

[5]KANG H J,STEWART R,BAE K Y,et al.Predivtive value of homocysteine for depression after acute coronary syndrome[J].Oncotarget,2016,10,doi:10.18632.

[6]JIA J,WANG A,WANG J,et al.Homocysteine and its relationship to asymptomatic carotid stenosis in a chinese community population[J].Sci Rep,2016,21(6): 37361.

[7]陳年慧,吳玉連,劉加河,等.2型糖尿病合并抑郁癥的危險(xiǎn)因素及其與動(dòng)脈硬化的相關(guān)性研究[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,47(3): 158-162.

[8]FENG S Y ,ZHU Y,YAN C F,et al.Retinol binding protein 4 correlates with and is an early predictor of carotid atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients[J].J Biomed Res,2015,29(6):451-455.

[9]湯毓華,張明園.漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[J].上海精神醫(yī)學(xué),1984,2.

[10]ADEWUYA A O,OLA B O,ALOBA O O,et al.Impact of postnatal derpression on infants′ growth in Nigeria[J].J Affect Disord,2008,108(1/2): 191-193.

[11]李建明.精神病學(xué)[M].北京: 清華大學(xué)出版社,2011: 121-125.

[12]DOWNER B,ROTE S,MARKIDES K S,et al.The comorbid inf l uence of high deoressive symptoms and diabetes on mortality and disability in mexican Americans aged 75 and above[J].Gerontol Geriatr Med,2016,2,doi:10.1177/2333721416628674.

[13]EGEDE L E,NIETERT P J,ZHENG D.Depression and allcause and coronary heart disease mortality among adults with and without diabetes[J].Diabetes Care,2005,28(6): 1339-1345.

[14]GONZALEZ J S,SAFREN S A,CAGLIERO E,et al.Depression,self-care,and medication adherence in type 2 diabetes:relationships across the full range of symptom severity[J].Diabetes Care,2007,30(9): 2222-2227.

[15]ALMEIDA O P,MCCAUL K,HANKEY G J,et al.Homocysteine and depression in later life[J].Arch Gen Psychiatry,2008,65(11):1286-1294.

[16]TOLMUNEN T,HINTIKKA J,VOUTILAINEN S,et al.Association between depressive sympotoms and serum concertrations of homocysteine in men: a population study[J].Am J Clin Nutr,2004,80(6): 1574-1578.

[17]BHATIA P,SINGH N.Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression[J].Fundam Clin Pharmacol,2015,29(6): 522-528.

[18]YAN L,XU M T,YUAN L.Prevalence of dyslipidemia and its control in type 2 diabetes: A multicenter study in endocrinology clinics of China[J].J Clin Lipidol,2016,10(1): 150-160.

[19]周習(xí)麗,唐平.老年人抑郁與情緒調(diào)節(jié)及血脂水平的關(guān)系研究[J].成都醫(yī)學(xué)院報(bào),2015,10(1): 25-27.

[20]LEHTO S M,NISKANEN L,TOLMUNEN T,et al.Low serum HDL-cholesterol levels are associated with long symptom duration in patients with major depressive disorder[J].Psychiatry Clin Neurosci,2010,64(3): 279-283.

[21]VAN REEDT DORTLAND A K,VREEBURG S A.GILTAY E J,et al.The impact of stress systems and lifestyle on dyslipidemia and obestiy in anxiety and depression[J].PsychoneuroendocrInology,2013,38(2): 209-218.

[22]PERSONS J E,ROBINSON J G,CORYELL W H,et al.Longitudinal study of low serum LDL cholesterol and depressive symptom onset in postmenopause[J].J Clin Psychiatry,2016,77(2): 212-220.

[23]HAMIDIFARD S,FAKHARI A,MAHBOOB S,et al.Plasma levels of lipoprotein (a) in patients with major depressive disorders[J].Psychiatry Res,2009,169(3): 253-256.

[24]劉曉麗,榮海欽.血脂紊亂與2型糖尿病[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,16: 2496-2498.

[25]PRUGGER C,GODIN O,PERIER M C,et al.Longitudinal association of carotid plaque pressence and intima-media thickness with depressive symptoms in the elderly: the three-city study[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2015,35(5): 1279-1283.[26]HAMER M,MALAN N T,HARVEY B H,et al.Depressive symptoms and sub-clinical atherosclerosis in Afeicans: rofe of metabolic syndrome,inflammation and sympatho adrenal function[J].physiol Behav,2011,104(5): 744-748.

[27]PIZZI C,SANTARELLA L,COSTA M G,et al.Pathophysiological mechanisms linking depression and atherosclerosis: an overview[J].J Biol Regul Homeost Agents: 2012,26(4): 775-82.