田春艷 尹進(jìn)波 許豐銘 余銘 彭仁 白婷婷 陳彬彬 鄭元回

胃癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一。絕大多數(shù)患者確診時已為晚期，失去根治性手術(shù)治療的機會，只能以放療、化療、靶向治療等方法延長患者生命。阿帕替尼是一種口服的小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤組織新血管生成，其對晚期胃癌的療效確切[1-2]。注射用胸腺法新（商品名：日達(dá)仙）作為免疫調(diào)節(jié)劑可以增強NK細(xì)胞活性，提高其殺傷腫瘤細(xì)胞的能力；提高主要組織相容性復(fù)合體1（MHC-1）類分子的表達(dá)，增加腫瘤特異性抗原表達(dá)，從而減少腫瘤逃逸；同時，作用于免疫細(xì)胞的Toll樣受體，激活信號通路。免疫調(diào)節(jié)劑與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用能否提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，目前報道少見?；诖?，本研究旨在觀察阿帕替尼聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑日達(dá)仙治療晚期胃癌效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年10月13日至2017年10月30日我院腫瘤科收治的病理學(xué)診斷明確的二線化療失敗的晚期胃癌患者44例。其中22例（聯(lián)合組）患者使用阿帕替尼聯(lián)合日達(dá)仙治療，另22例（單藥組）患者使用阿帕替尼治療。聯(lián)合組患者男12例，女10例；年齡42～68歲，平均53.8歲；中分化腺癌9例，低分化腺癌6例，黏液腺癌2例，管狀腺癌2例，乳頭狀癌1例，印戒細(xì)胞癌2例。單藥組患者男13例，女9例；年齡44～68歲，平均53.3歲；中分化腺癌10例，低分化腺癌7例，黏液腺癌1例，管狀腺癌0例，乳頭狀癌2例，印戒細(xì)胞癌2例。兩組患者性別、年齡、腫瘤病理分型比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 單藥組患者于早餐后1h口服甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，250mg/片，H20140103），500mg/d，連用 28d 為 1 個療程；聯(lián)合組患者使用阿帕替尼治療（劑量、方法同單藥組）的同時聯(lián)合使用日達(dá)仙（Patheon Italia S.p.A，1.6mg/支，H20120531）皮下注射，1.6mg/次，2 次/周，同樣連用28 d為1個療程。兩組患者應(yīng)用上述治療時無論B超或CT/MRI檢查，均提示有淺表或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者均在每個治療周期結(jié)束后評估療效并觀察不良反應(yīng)。

1.3.1 療效評估 第1個療程結(jié)束后行CT檢查，并依據(jù)WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解（CR）：影像學(xué)顯示的病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤大小縮小50%，并至少維持4周；穩(wěn)定（SD）：腫瘤大小維持不變；疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶或腫瘤增大約超過25%。CR、PR、SD視為治療有效。

1.3.2 不良反應(yīng)觀察[4-5]第1個療程結(jié)束后，觀察患者用藥后乏力、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、蛋白尿、高血壓、胃腸出血、肝腎功能異常等藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件；計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組比較采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 聯(lián)合組患者PR 9例、SD 7例、PD 6例，治療有效16例，有效率為72.7%；單藥組患者PR 5例、SD 9例、PD 8例，治療有效14例，有效率為63.7%。聯(lián)合組患者治療有效率高于單藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表1。

由表1可見，聯(lián)合組患者手足綜合征、乏力、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于單藥組（均P＜0.05），蛋白尿、高血壓、胃腸出血、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

阿帕替尼是一種口服的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤組織新血管生成。有研究表明，阿帕替尼治療二線化療失敗的晚期胃癌患者可延長中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期[6]。2015年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南將阿帕替尼列入晚期胃癌三線治療用藥[7]。但晚期胃癌患者一般體質(zhì)較差，腹脹、惡心和嘔吐等胃腸道癥狀較突出，該藥也有不同程度的胃腸道、乏力等不良反應(yīng)，單藥應(yīng)用時部分患者會因不良反應(yīng)而終止治療，使其不能達(dá)到理想療效。因此，如何使該藥不良反應(yīng)降到最低，以使患者臨床最大化獲益意義重大。

日達(dá)仙是人工合成的28個氨基酸的多肽，促使有絲分裂原激活后的外周血淋巴細(xì)胞的T細(xì)胞成熟作用，增加T細(xì)胞在各種抗原激活后產(chǎn)生各種淋巴因子及增加T細(xì)胞上的淋巴因子受體水平。其作為免疫調(diào)節(jié)劑可以增強NK細(xì)胞活性，提高細(xì)胞殺傷作用；直接促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的增殖活化，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，改善腫瘤微環(huán)境。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療有效率高于單藥組。聯(lián)合組患者手足綜合征、乏力、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于單藥組，蛋白尿、高血壓、胃腸出血、肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率與單藥組比

較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。晚期胃癌患者一般體質(zhì)較差，而阿帕替尼也會引起不同程度的胃腸道反應(yīng)、手足綜合征等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者不能耐受，而采用阿帕替尼聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑治療可降低乏力、手足綜合征、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，從而進(jìn)一步提高治療有效率。本研究樣本量較小，有待進(jìn)一步增加樣本量，深入研究抗血管生成藥物與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合應(yīng)用治療晚期胃癌的效果。

[1]Ding J,Chen X,Dai X,et al.Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study[J].J Chromato,2012,895(7):108-115.

[2]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther,2015,9(11):6075-6081.

[3]楊學(xué)寧,吳一龍.實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[J].循證醫(yī)學(xué),2004,4(2):85-90,111.

[4]皋文君,劉硯燕,袁長蓉.國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng)-通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[J].腫瘤,2012,32(2):142-144.

[5]WHO.抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))[J].癌癥,1992,11(3):254.

[6]秦叔逵,李進(jìn).阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,20(9):841-847.

[7]秦叔逵,李進(jìn),阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用與專家共識[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2015,2(9):841-847.