馮耀耀 張長(zhǎng)國 陳靜 張強(qiáng)春 周勝華

左旋多巴仍是目前治療帕金森病最為有效的藥物之一，但長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥如異動(dòng)癥、癥狀波動(dòng)、劑末現(xiàn)象會(huì)使治療變得復(fù)雜。左旋多巴主要在近段小腸（十二指腸、空腸）被轉(zhuǎn)運(yùn)入血，任何干擾其在胃腸道吸收的因素都有可能導(dǎo)致療效減退及開關(guān)現(xiàn)象的發(fā)生[1]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染可能干擾了左旋多巴的吸收，清除幽門螺桿菌可以增加左旋多巴的血藥濃度，提高臨床療效[2]。關(guān)于幽門螺桿菌感染與帕金森病患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的相關(guān)性尚不明確，本研究分析帕金森病患者幽門螺桿菌感染情況，探討幽門螺桿菌與帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2015年1月至2016年12月在本院門診及住院的帕金森病患者100例，其中男58例，女42 例，年齡 59～78（68.7±6.9）歲。所有患者符合英國腦庫關(guān)于帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且距確診為帕金森病至少5年，均長(zhǎng)期接受左旋多巴治療 [左旋多巴等效劑量：250mg多巴絲肼片（美多芭）=200mg左旋多巴；250mg卡左雙多巴控釋片（息寧）=150mg左旋多巴]。排除由腦血管病、藥物等引起的帕金森病或帕金森疊加綜合征患者；有明確胃潰瘍病史者；1個(gè)月內(nèi)使用過抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑等對(duì)幽門螺桿菌有影響的藥物者。根據(jù)14C呼氣試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果，將研究對(duì)象分為幽門螺桿菌感染組和幽門螺桿菌非感染組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意，將研究?jī)?nèi)容告知患者或其家屬并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.114C呼氣試驗(yàn) 檢測(cè)前禁食4～6h，受試前漱口。用約120ml的溫飲用水送服尿素[14C]膠囊1粒（由上海欣科醫(yī)藥有限公司提供），靜坐10～20min。在專職醫(yī)生的指導(dǎo)下向CO2吸收劑中吹氣，直到CO2吸收飽和，由專職醫(yī)生對(duì)CO2吸收劑進(jìn)行檢測(cè)。14C測(cè)定結(jié)果≥100dpm/mmol CO2，判定為幽門螺桿菌感染。＜100dpm/mmol CO2，判定為非幽門螺桿菌感染。

1.2.2 葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸檢測(cè) 取患者靜脈血2ml分離血漿后置于-70℃環(huán)境中保存待測(cè)。應(yīng)用Waters公司Baseline 810型高效液相色譜儀，高效液相色譜（HPLC-FD）法測(cè)定血漿同型半胱氨酸水平。同時(shí)采用放免方法測(cè)定血漿葉酸、維生素B12水平。

1.2.3 臨床癥狀評(píng)估 采用改良的H-Y評(píng)分評(píng)估帕金森病嚴(yán)重程度，使用帕金森病統(tǒng)一評(píng)分量表（UPDRSIV）評(píng)定患者異動(dòng)癥、臨床癥狀波動(dòng)、治療并發(fā)癥，并將UPDRSIV表中的第41項(xiàng)（是否合并睡眠障礙）單獨(dú)列出以評(píng)定患者的睡眠障礙發(fā)生情況；使用9項(xiàng)劑末現(xiàn)象癥狀量表（WOQ-9）評(píng)估患者服藥后劑末現(xiàn)象，當(dāng)患者出現(xiàn)WOQ-9中的一個(gè)癥狀且在下一次服藥后癥狀改善時(shí)提示存在劑末現(xiàn)象，反映癥狀波動(dòng)情況[3]。

1.2.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者的一般資料以及UPDRSIV、UPDRSIV-41、WOQ-9評(píng)分及血清學(xué)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間連續(xù)變量比較采用協(xié)方差分析，并在協(xié)方差基礎(chǔ)上采用傾向性匹配以調(diào)整兩組在年齡、性別方面的差異。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染組與非感染組一般資料比較 合并有幽門螺桿菌感染者32例，無幽門螺桿菌感染者68例。兩組一般資料比較見表1。

表1 感染組與非感染組一般資料比較

由表1可見，在未匹配分析時(shí)，兩組年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組性別、病程、H-Y評(píng)分、左旋多巴等效劑量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；經(jīng)匹配后分析，兩組一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。

2.2 兩組UPDRSIV、睡眠障礙發(fā)生率、WOQ-9評(píng)分及血清學(xué)指標(biāo)比較 見表2。

由表2可見，無論是否經(jīng)過匹配分析，感染組UPDRSIV、睡眠障礙發(fā)生率、WOQ-9評(píng)分均低于非感染組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

長(zhǎng)期接受左旋多巴治療的患者可導(dǎo)致諸如癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)生癥的發(fā)生，目前關(guān)于異動(dòng)癥的機(jī)制未明，近年來的研究顯示多巴胺能突觸前、后受體及調(diào)節(jié)因子的改變可能導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生[4]，而在這其中，長(zhǎng)期間斷性左旋多巴的脈沖式刺激是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生的直接原因。因此，左旋多巴在胃腸道內(nèi)的合理吸收是帕金森病臨床癥狀改善的前提。而幽門螺桿菌作為常見的一種消化道內(nèi)致病菌，干擾了左旋多巴的吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)。近年來的關(guān)于幽門螺桿菌感染與帕金森病相關(guān)性的系統(tǒng)回顧顯示，37%～59%的帕金森病患者合并有幽門螺桿菌感染，且幽門螺桿菌感染后將干擾左旋多巴的吸收與代謝，進(jìn)而影響了臨床療效[5]。

表2 兩組UPDRSIV、UPDRSIV-41、WOQ-9評(píng)分及血清學(xué)檢查比較

目前國內(nèi)外大多數(shù)的研究多集中于幽門螺桿菌感染與帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的相關(guān)性，Tan等[6]發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染組的帕金森病患者UPDSRⅢ評(píng)分升高，單位時(shí)間行走步數(shù)減少，再調(diào)整了年齡、病程等因素后，幽門螺桿菌感染仍然是影響其運(yùn)動(dòng)功能的最主要因素；許文芳等[7]也發(fā)現(xiàn)清除幽門螺桿菌治療3個(gè)月后UPDRS評(píng)分觀察組較對(duì)照組有明顯改善。然而，目前關(guān)于幽門螺桿菌與帕金森病患者中晚期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)系鮮有報(bào)道，幽門螺桿菌的感染是否參與了運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，清除幽門螺桿菌后是否可以提高運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療療效值得進(jìn)一步探討。

本研究以幽門螺桿菌感染與帕金森病癥狀波動(dòng)及異動(dòng)癥相關(guān)性為研究目的，結(jié)果顯示32%的帕金森病患者合并有幽門螺桿菌感染，然而，與預(yù)想的研究結(jié)果有所不同的是，幽門螺桿菌感染患者癥狀波動(dòng)減少、異動(dòng)癥的發(fā)生及睡眠障礙少于非感染組。目前認(rèn)為幽門螺桿菌的感染主要了延緩了左旋多巴在胃內(nèi)的吸收、排空，延遲了左旋多巴的入血速度[8]。Pierantozzi等[9]研究發(fā)現(xiàn)在帕金森患者清除幽門螺桿菌后，左旋多巴吸收的血藥濃度-時(shí)間AUC及血藥峰濃度（Cmax）增加50%。而癥狀波動(dòng)及異動(dòng)癥等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥被認(rèn)為與長(zhǎng)期接受高劑量脈沖式左旋多巴的治療有關(guān)，我們也發(fā)現(xiàn)，兩組所使用的左旋多巴劑量相對(duì)較高，與既往的結(jié)論類似，因此，我們推測(cè)幽門螺桿菌感染可能延緩了左旋多巴在胃內(nèi)的排空，進(jìn)而使左旋多巴入血及透過血腦屏障的時(shí)間延遲，避免了左旋多巴迅速達(dá)到血藥峰濃度和左旋多芭的脈沖式刺激，進(jìn)而減少了癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥和劑末現(xiàn)象等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生[10]。

然而本研究中我們也注意到，14C呼氣試驗(yàn)雖能快速檢測(cè)患者是否合并有幽門螺桿菌感染，卻并不能區(qū)分患者是淺表性胃炎還是萎縮性胃炎或胃潰瘍等疾病，而維生素B12等缺乏與萎縮性胃炎有著明確的關(guān)系[11]。本研究中我們雖然發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染組與非感染組的血清葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸等無明顯差異，但是否在幽門螺桿菌感染的亞組（淺表性胃炎組、萎縮性胃炎組）有所不同還未得知，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行觀察并探討其機(jī)制。

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