于霞，蔣麗麗，朱衛(wèi)華

解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院消化科，烏魯木齊830000

結(jié)直腸癌為一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率，且其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。結(jié)直腸癌的發(fā)病原因復(fù)雜，與遺傳、結(jié)腸息肉、炎性反應(yīng)等多種因素有關(guān)[1-3]。結(jié)直腸癌的病死率較高，嚴(yán)重威脅了患者的生命健康。奧沙利鉑聯(lián)合四氫葉酸、5-氟尿嘧啶（FOLFOX）化療方案是重要的腫瘤治療方案，能夠有效殺傷腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但該方案易導(dǎo)致多種不良反應(yīng)發(fā)生[4]?？蛋⑸湟鹤鳛橹谐伤幵诟纳苹颊叩拿庖吖δ?、微循環(huán)及氧化應(yīng)激反應(yīng)等方面具有重要作用[5]。然而康艾注射液與FOLFOX化療方案聯(lián)合治療結(jié)直腸癌的臨床研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究探究了康艾注射液與FOLFOX化療方案聯(lián)合治療結(jié)直腸癌患者的臨床治療有效率、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及對(duì)腫瘤標(biāo)志物和免疫細(xì)胞水平的影響，旨在為結(jié)直腸癌患者的臨床治療提供方案支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年4月至2016年3月于解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院手術(shù)后行FOLFOX化療方案治療的100例結(jié)直腸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌；②均接受FOLFOX化療方案或FOLFOX化療方案聯(lián)合康艾注射液治療；③病歷資料完整；④KPS評(píng)分≥60分，且預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不配合治療的患者；②近期服用影響本研究治療方案藥物的患者；③結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的患者；④存在免疫系統(tǒng)疾病、肝功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病等的患者。根據(jù)治療方案不同將患者分為化療組與聯(lián)合組，每組各50例?；熃M患者行FOLFOX化療方案治療，聯(lián)合組患者行康艾注射液聯(lián)合FOLFOX化療方案治療。其中聯(lián)合組患者中，男33例，女17例；年齡35～70歲，平均（54.6±6.1）歲；直腸癌21例，結(jié)腸癌29例；TNM分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期29例。化療組患者中，男34例，女16例；年齡35～70歲，平均（55.4±5.8）歲；直腸癌23例，結(jié)腸癌27例；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期27例。兩組患者的年齡、性別、TNM分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

化療組患者接受FOLFOX化療方案治療。具體方案：奧沙利鉑100 mg/m2，靜脈滴注，第1天；四氫葉酸200 mg/m2，靜脈滴注，第1天至第5天；5-氟尿嘧啶500 mg/m2，靜脈滴注，第1天至第5天。聯(lián)合組患者在化療組治療的基礎(chǔ)上給予康艾注射液，將60 ml康艾注射液于500 ml 5%的葡萄糖溶液中稀釋后，靜脈滴注，每天1次。兩組患者均治療4周。

1.3 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

以治療前后病灶直徑為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，病灶測(cè)量總數(shù)不超過(guò)5個(gè)，其中完全緩解（CR）：靶病灶全部消失，病理淋巴結(jié)直徑減小＜10 mm；部分緩解（PR）：所測(cè)病灶直徑之和比治療前減小≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：所測(cè)病灶直徑之和減?。?0%或者增大＜20%；疾病進(jìn)展（PD）：所測(cè)病灶直徑之和比治療前基線水平增大≥20%。總緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 不良反應(yīng)情況

密切觀察治療過(guò)程中兩組結(jié)直腸癌患者的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能不全、神經(jīng)毒性、脫發(fā)及疲勞情況，做好詳細(xì)記錄。根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分分級(jí)。

1.5 血液樣本采集

抽取治療前和治療4周后兩組結(jié)直腸癌患者的空腹外周血5 ml，送檢驗(yàn)科進(jìn)行免疫細(xì)胞和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。

1.6 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)

采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、CA242和CA724檢測(cè)；采用貝克曼庫(kù)爾特Cytomics FC 500流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD3+、CD8+和CD4+/CD8+水平。實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0-軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)或兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

治療后，聯(lián)合組患者的總緩解率為46.0%，明顯高于化療組的20.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.64，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的療效[ n（%）]

2.2 治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA19-9、CA242和CA724水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的 CEA、CA19-9、CA242和CA724水平均較本組治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的CEA、CA19-9、CA242和CA724水平均低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 治療前后免疫細(xì)胞水平的比較

治療前，兩組患者的免疫細(xì)胞CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的免疫細(xì)胞CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均高于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者的免疫細(xì)胞CD8+水平與本組治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組患者的免疫細(xì)胞CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+水平均高于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但兩組患者的CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療后，聯(lián)合組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能不全、神經(jīng)毒性、脫發(fā)的發(fā)生率均低于化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的疲勞發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與化療組治療后比較，P＜0.05

組別聯(lián)合組（n=50）化療組（n=50）CEA（μg/L）治療前14.08±3.00 14.16±2.76治療后3.17±0.45a b 8.43±1.01a CA19-9（U/ml）治療前44.23±6.11 44.34±5.65治療后26.58±3.57a b 35.16±4.39a CA242（U/ml）治療前14.73±2.62 14.68±2.75治療后2.87±0.33a b 8.48±1.32a CA724（U/ml）治療前25.84±2.29 25.75±2.42治療后6.16±0.70a b 14.67±1.00a

表3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞水平的比較（±s）

表3 兩組患者治療前后免疫細(xì)胞水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與化療組治療后比較，P＜0.05

組別聯(lián)合組（n=50）化療組（n=50）CD3+（%）治療前47.05±3.21 46.81±3.10治療后57.58±4.45a b 52.34±4.11a CD4+（%）治療前31.20±3.12 30.89±3.45治療后42.08±4.31a b 35.26±3.97a CD8+（%）治療前32.56±3.85 32.38±4.04治療后31.50±3.67 32.24±3.40 CD4+/CD8+治療前1.12±0.23 1.07±0.21治療后1.73±0.35a b 1.40±0.30a

表4 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

結(jié)直腸癌為中國(guó)常見(jiàn)的惡性消化道腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率[6-7]。由于結(jié)直腸癌早期癥狀不典型，因而多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)期[8-9]?；煘槌Ｒ?jiàn)的腫瘤治療方案，具有治療范圍廣、細(xì)胞殺傷效率高等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)無(wú)法手術(shù)的患者具有良好的治療效果[10]。然而化療藥物易引起骨髓抑制、神經(jīng)毒性、脫發(fā)等不良反應(yīng)，因而限制了其臨床應(yīng)用[11-12]。因此，改善化療藥物引起的不良反應(yīng)對(duì)腫瘤治療具有重要作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，康艾注射液與FOLFOX化療方案聯(lián)合治療提高了結(jié)直腸癌患者的臨床治療效果和免疫細(xì)胞CD3+、CD4+和 CD4+/CD8+水平，同時(shí)降低了不良反應(yīng)發(fā)生率與腫瘤標(biāo)志物水平，但治療后兩組患者免疫細(xì)胞CD8+水平未見(jiàn)明顯變化。FOLFOX化療方案由奧沙利鉑、四氫葉酸和5-氟尿嘧啶組成[13]。奧沙利鉑為第三代鉑類抗癌藥物，能夠與腫瘤DNA結(jié)合，形成交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，最終引起腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。奧沙利鉑克服了傳統(tǒng)鉑類藥物不良反應(yīng)強(qiáng)的缺陷，具有較低的腎毒性、神經(jīng)毒性以及血液學(xué)不良反應(yīng)[15]。5-氟尿嘧啶為重要的抗代謝類化療藥物，為尿嘧啶類似物。5-氟尿嘧啶進(jìn)入機(jī)體后轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，從而抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性，進(jìn)一步抑制腫瘤DNA合成，同時(shí)對(duì)RNA合成具有抑制作用，最終達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[16]。由于5-氟尿嘧啶缺乏特異性，因此易導(dǎo)致骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能不全等不良反應(yīng)[17]。四氫葉酸為還原型葉酸，能夠改善化療藥物所致葉酸合成不足的情況，從而減輕化療藥物導(dǎo)致的免疫功能低下、骨髓抑制等不良反應(yīng)，有利于提高化療藥物的治療效率[18]。康艾注射液是由人參、黃芪和苦參素提取的中成藥。人參中的人參皂苷、黃芪中的黃芪多糖以及苦參素具有補(bǔ)氣健脾功效，能夠促進(jìn)白細(xì)胞介素-2等因子釋放，從而促進(jìn)免疫細(xì)胞CD3+、CD4+等產(chǎn)生和成熟，改善了腫瘤患者的免疫功能，同時(shí)也提高了腫瘤殺傷效果[19-20]。相關(guān)研究表明，黃芪多糖能夠有效清除機(jī)體自由基，同時(shí)改善機(jī)體微循環(huán)，而苦參素在改善骨髓抑制方面具有重要作用[21]，因此，康艾注射液能夠減輕化療藥物引起的不良反應(yīng)。

綜上所述，康艾注射液與FOLFOX化療方案聯(lián)合治療提高了結(jié)直腸癌患者的臨床治療效果和免疫功能，同時(shí)降低了患者的腫瘤標(biāo)志物水平和不良反應(yīng)發(fā)生率，為臨床治療結(jié)直腸癌提供方案選擇。

[1]Arnold M,Sierra MS,Laversanne M,et al.Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality[J].Gut,2017,66(4):683-691.

[2]Mlecnik B,Bindea G,Angell HK,et al.Ⅰntegrative analyses of colorectal cancer show immunoscore is a stronger predictor of patient survival than microsatellite instability[J].Ⅰmmunity,2016,44(3):698-711.

[3]向春華.腹腔鏡手術(shù)和開(kāi)腹手術(shù)對(duì)結(jié)腸癌患者血清惡性分子及機(jī)體免疫功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,22(15):1670-1672;1676.

[4]Lin F.Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTⅠCⅠntergroup Trial 40983):a randomised controlled trial[J].J Evid Based Med,2009,371(3):1007-1016.

[5]黃文,曾茹雪,鐘輝,等.康艾注射液聯(lián)合介入化療栓塞對(duì)晚期肝癌患者凝血功能及血清VEGF的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,20(10):1380-1382.

[6]蔡娟娟,崔艷梅,丁彥青,等.FOXC2對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及侵襲能力的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(11):1444-1447.

[7]高煒,徐艷霞,徐媺.加味八珍湯聯(lián)合FOLFOX6方案治療晚期結(jié)直腸癌臨床觀察[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2016,30(3):258-259.

[8]Ⅰsella C,Terrasi A,Bellomo SE,et al.Stromal contribution to the colorectal cancer transcriptome[J].Nat Genet,2015,47(4):312-319.

[9]張健,陳曄.單克隆抗體靶向藥物聯(lián)合化療對(duì)結(jié)直腸癌患者免疫功能的影響[J].貴州醫(yī)藥,2015,39(11):1026-1027.

[10]Deng Y,Wang L,Tan S,et al.KRAS as a predictor of poor prognosis and benefit from postoperative FOLFOX chemotherapy in patients with stageⅠⅠand ⅠⅠⅠcolorectal cancer[J].Mol Oncol,2015,9(7):1341-1347.

[11]Reibetanz J,Germer CT.Ⅰntensified adjuvant chemotherapy with FOLFOX in the multimodal treatment of rectal cancer[J].Chirurg,2015,86(1):79.

[12]Amankwatia EB,Chakravarty P,Carey FA,et al.MicroRNA-224 is associated with colorectal cancer progression and response to 5-fluorouracil-based chemotherapy by KRAS-dependent and-independent mechanisms[J].Brit J Cancer,2015,112(9):1480-1490.

[13]Huang CM,Huang MY,Tsai HL,et al.An observational study of extending FOLFOX chemotherapy,lengthening the interval between radiotherapy and surgery,and enhancing pathological complete response rates in rectal cancer patientsfollowing preoperativechemoradiotherapy[J].Therap Adv Gastroenterol,2016,9(5):702-712.

[14]Schmoll HJ,Tabernero J,Maroun J,et al.Capecitabine plus oxaliplatin compared with Fluorouracil/Folinic acid as adjuvant therapy for stageⅠⅠⅠcolon cancer:final results of the NO16968 randomized controlled phaseⅠⅠⅠtrial[J].J Clin Oncol,2015,33(32):3733-3740.

[15]Ardalan B,Gombosh M,Franceschi D,et al.Neoadjuvant and adjuvant,floxuridine,leucovorin,oxaliplatin,and docetaxel(FLOD)in patients with locally advanced operable gastroesophageal adenocarcinoma:a phaseⅠⅠstudy with pathologic responses and long term follow-up[J].J Clin Oncol,2016,34(4):124.

[16]Mattison LK,Soong R,Diasio RB.Ⅰmplications of dihydropyrimidine dehydrogenase on 5-fluorouracil pharmacogenetics and pharmacogenomics[J].Pharmacogenomics,2002,3(4):485-492.

[17]Boisdron-Celle M.Pharmacokinetic adaptation of 5-fluorouracil:where are we and where are we going[J].Pharmacogenomics,2012,13(13):1437-1439.

[18]Ueno M,Okusaka T,Omuro Y,et al.A randomized phaseⅠⅠstudy of S-1 plus oral leucovorin versus S-1 monotherapy in patients with gemcitabine-refractory advanced pancreatic cancer[J].Ann Oncol,2016,27(3):502-508.

[19]劉勇.人參皂苷單體Rh2體外抑制鼻咽癌腫瘤干細(xì)胞增殖的研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,22(16):1764-1767.[20]張瑩,王蕾,杜夢(mèng)楠.注射用黃芪多糖治療腫瘤的臨床研究進(jìn)展[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2016,39(6):1092-1094.

[21]湛學(xué)軍,謝大澤,胡銀英,等.苦參素體外抗肝癌及聯(lián)合5-氟尿嘧啶增敏作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].江西中醫(yī)藥,2016,47(10):42-45.