衛(wèi)晉菲，周 亮，王明媚，王心慧，李 莎，許玉蓮（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

2型糖尿病的發(fā)生包含胰島素抵抗和胰島B細胞功能的缺陷。二甲雙胍為指南[1]推薦的一線用藥，可有效改善胰島素抵抗。瑞格列奈和格列美脲均可促進胰島B細胞分泌胰島素，均可以與二甲雙胍聯(lián)用產生協(xié)同降血糖作用。格列美脲（磺脲類胰島素促泌劑）通過特異性結合胰島B細胞膜上的磺脲類受體（SUR），直接刺激胰島B細胞分泌胰島素[2]，從而產生降糖作用。由于瑞格列奈（非磺脲類胰島素促泌劑）與受體的結合的位點與格列美脲不同，使其具有“快開快閉”特性[3]，可模擬生理性胰島素分泌，不僅重塑I相胰島素分泌的能力強，還能對功能受損的胰島B細胞起到保護作用[4]，更能有效降低餐后血糖。近些年，瑞格列奈與格列美脲均廣泛應用于臨床2型糖尿病的治療，并且二者聯(lián)合二甲雙胍的研究層出不窮，但各研究結論不一且較為分散，缺乏循征醫(yī)學證據(jù)。因此，筆者通過檢索整理有關瑞格列奈和格列美脲分別聯(lián)合二甲雙胍的隨機對照試驗（RCT），針對其有效性和安全性進行Meta分析，為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 均為瑞格列奈和格列美脲分別聯(lián)合二甲雙胍的RCT。語種為中文和英文。無論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對象 2型糖尿病患者，診斷符合美國糖尿病協(xié)會（ADA）的標準[1]。排除1型糖尿病，肝、腎、心腦功能異常，妊娠期婦女等可能影響結局指標的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組患者口服瑞格列奈（商品名：諾和龍、孚來迪）+二甲雙胍；對照組患者口服格列美脲（商品名：亞莫利、萬蘇平、科德平）+二甲雙胍。兩組劑量與療程均不限。

1.1.4 結局指標 主要結局指標：①糖化血紅蛋白（HbA1c）降低水平；②空腹血糖（FPG）降低水平；③餐后2 h血糖（2 hPG）降低水平。次要結局指標：④不良反應（ADR）發(fā)生率；⑤低血糖反應發(fā)生率；⑥胃腸道反應發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 ①排除綜述性文獻；②重復發(fā)表的文獻；③結局指標不完整的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書館。檢索時限均為各數(shù)據(jù)建庫起至2017年12月。英文檢索詞包括“Repaglinide”“Glimepiride”“Metformin”“Novonorm”“Prandin”“Type 2 diabetes ”等；中文檢索詞包括“瑞格列奈”“格列美脲”“二甲雙胍”“諾和龍”“孚來迪”“亞莫利”“萬蘇平”“科德平”“2型糖尿病”等。

1.3 資料提取和質量評價

由兩位研究員對所檢索到的文獻進行獨立篩選，分別經過初篩（通過文獻題目和摘要、排除與納入標準不符的研究）、復篩（閱讀文獻全文、排除數(shù)據(jù)不全及指標不明確的研究）后，對符合納入標準的文獻進行數(shù)據(jù)提取，并進行交叉核對。提取數(shù)據(jù)的信息包括作者、研究題目、研究方法、干預措施、結局指標、方法學考察指標等。

采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0中RCT質量評價法，對納入研究進行方法學質量評價，主要有：1）隨機方法；2）分配隱藏情況；3）患者和醫(yī)師實施盲法的情況；4）結果評價的情況；5）結局數(shù)據(jù)的完整情況；6）選擇性報道；7）其他偏倚來源。針對每項研究，均需對上述7項評價作出低度偏倚、高度偏倚和缺乏相關信息或偏倚情況不確定的判斷。由兩位評價員獨立進行評價，如遇分歧，交第三方評判，直至意見統(tǒng)一。

1.4 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計學分析采用Rev Man 5.2軟件進行。連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）表示，非連續(xù)變量用比值比（OR）表示，區(qū)間估計用95%置信區(qū)間（CI）表示。研究的異質性用χ2檢驗和I2檢驗表示。當P＞0.1，I2≤50%時，用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.1，I2＞50%時，用隨機效應模型進行Meta分析。如果Meta分析結果統(tǒng)計學異質性過大無法找到來源時，應對研究進行描述性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

根據(jù)檢索策略檢索出215篇文獻（中文文獻110篇、英文文獻105篇），用Note Express軟件去重38篇，閱讀題目和摘要去除156篇，閱讀全文去除5篇，去除數(shù)據(jù)不全、指標不明確的文獻4篇，最終納入12篇（項）RCT[5-16]，合計957例患者。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學質量評價結果

納入的12項研究[5-16]均對患者的基線情況（年齡、性別等）進行了報道；均提及“隨機”，2項研究[7，14]采用隨機數(shù)字表法，對于分配隱藏情況均不清楚，1項研究[15]對患者和醫(yī)師實施雙盲法，12項研究[5-16]結局數(shù)據(jù)均完整報道，且均未提及擇性報道和其他偏倚來源。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HbA1c降低水平 9項研究（717例患者）報道了HbA1c降低水平[5，8-14，16]。各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.98，I2＝0），按固定效應模型進行Meta分析。結果，兩組患者HbA1c降低水平比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝0.00，95%CI（－0.24，0.25），P＝0.98]，詳見圖1。

圖1 HbA1c降低水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of HbA1c

2.3.2 FPG降低水平 12項研究（957例患者）報道了FPG降低水平[5-16]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.14，I2＝31%），按固定效應模型進行Meta分析。結果，兩組患者FPG降低水平比較，差異無統(tǒng)計學意義[MD＝0.10，95%CI（－0.17，0.36），P＝0.47]，詳見圖2。

圖2 FPG降低水平的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of FPG

2.3.3 2 hPG降低水平 12項研究（957例患者）報道了2 hPG降低水平[5-16]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.15，I2＝30%），按固定效應模型進行Meta分析。結果，試驗組患者2 hPG降低水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝－0.70，95%CI（－1.02，－0.38），P＜0.001]，詳見圖3。

圖3 2 hPG降低水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the decrease of 2 hPG

2.3.4 ADR發(fā)生率 6項研究（404例患者）報道了ADR發(fā)生率[5，8-9，12-13，15]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.20，I2＝31%），按固定效應模型進行Meta分析。結果，兩組患者ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.54，95%CI（0.28，1.06），P＝0.07]，詳見圖4。

圖4 ADR發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of ADR

2.3.5 次要結局指標分析 兩組患者低血糖反應發(fā)生率[OR＝0.52，95%CI（0.13，2.06），P＝0.35]、胃腸道反應發(fā)生率[OR＝0.60，95%CI（0.15，2.41），P＝0.47]比較，差異均無統(tǒng)計學意義，詳見表2。

表2 低血糖反應和胃腸道反應發(fā)生率的Meta分析結果Tab 2 Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia and gastrointestinal reaction

2.4 發(fā)表偏倚分析

以2 hPG為指標繪制倒漏斗圖，結果，倒漏斗圖對稱性稍差，提示存在發(fā)表偏倚的可能性，詳見圖5。

圖5 2 hPG水平的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of 2 hPG level

3 討論

有效性方面，Meta分析結果顯示，試驗組在降低HbA1c和FPG水平方面與對照組相似，而在降低2 hPG水平方面優(yōu)于對照組。這可能是由于與格列美脲相比，瑞格列奈起效快，作用時間短，能有效增強早期胰島素分泌[17]，聯(lián)合二甲雙胍后，使得產生的協(xié)同降糖（改善胰島B細胞功能和改善胰島素抵抗）效果更強。此外，隨著藥物時間的延長和藥物濃度的增大，格列美脲與受體結合后很難再分離，進而對胰島B細胞產生持續(xù)的刺激作用，直到其凋亡[18]。而瑞格列奈可重塑胰島素分泌生理模式，不會對胰島B細胞持續(xù)刺激，反而對其有保護作用。另有研究表明[19]，二甲雙胍對長期暴露于高糖、高脂環(huán)境的胰島B細胞分泌功能有直接保護作用。因此，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍更適合用于胰島B細胞功能受損的2型糖尿病患者（如格列美脲等磺脲類降糖藥無效的患者）。

安全性方面，Meta分析結果顯示，試驗組和對照組在安全性方面無顯著性差異，說明瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)用既能提高降糖能力，又不會增加ADR的發(fā)生風險。研究表明[20]，餐后高血糖對2型糖尿病患者的危害性更大，并會導致心血管疾?。–VD）的危險性顯著增高。有研究證實[21]，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍的心血管死亡率的發(fā)生風險與其他口服降糖藥相比均較低，且瑞格列奈降低心血管危險因子水平的能力也比格列美脲強。因此，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍可以通過改善餐后高血糖來降低CVD的發(fā)生風險。

本次系統(tǒng)評價的局限性包括：（1）受方法學質量的影響，存在選擇性偏倚的可能[22]；（2）觀察的療程大部分很短（8～12周），長期用藥引起的ADR不容易觀察到；（3）有些潛在的混雜因素無法得到有效控制（如給藥劑量、調整藥物劑量的時間等）。

綜上所述，瑞格列奈聯(lián)合二甲雙胍降低2 hPG的效果優(yōu)于格列美脲聯(lián)合二甲雙胍，且安全性相當。受方法學質量、樣本量的限制，該結論尚待更多長療程、大樣本、多中心的RCT給予進一步驗證。

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