唐浩

摘 要 目的 對斑蝥素及其衍生物的藥理作用、毒性反應(yīng)以及藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行綜述。方法 查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論 得出斑蝥素及其衍生物有抗腫瘤、促進(jìn)白細(xì)胞增殖和抗病毒抑菌的藥理作用。主要是通過影響細(xì)胞周期、誘導(dǎo)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）啟動(dòng)子甲基化、抑制蛋白質(zhì)磷酸酶、調(diào)節(jié)MAPK等手段來抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到抗腫瘤目的。斑蝥素毒性較強(qiáng)，其衍生物較斑蝥素毒性弱，療效明確，去甲斑蝥素在肝臟有靶向作用。斑蝥素及其衍生物口服吸收速率快，生物利用度低，有明顯的首過效應(yīng)；其緩釋劑型對多項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有影響，更加符合安全用藥的標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞 斑蝥素；斑蝥素衍生物；藥理作用；藥代動(dòng)力學(xué)

斑蝥屬于節(jié)肢動(dòng)物門，昆蟲綱鞘翅目芫青科，在我國主要分為南方大斑蝥（Mylabris phalerata Pallas）和黃黑小斑蝥（Mylabri scichorii Linnaeus）。始載于我國藥學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》。斑蝥味辛、熱，有大毒。歸肝、胃、腎經(jīng)；有破血逐瘀，消徵散結(jié)，攻毒蝕瘡的功效，用于徵瘕、經(jīng)閉，癰疽惡瘡、頑癬、瘰疬等癥。斑蝥的化學(xué)成分復(fù)雜，主要提取物及衍生物有斑蝥素、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺、斑蝥酸鈉?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素有抗腫瘤作用，尤其在治療肝癌上效果顯著，但由于其溶解度差、治療窗窄、安全性差的缺點(diǎn)，臨床應(yīng)用受到了極大限制。近年來為了提升斑蝥素及其衍生物的治療效果，減弱毒性反應(yīng)，進(jìn)行了各種研究?，F(xiàn)綜述如下。

1 斑蝥素及其衍生物的理化性質(zhì)

斑蝥素（C10H12O4，CTD）化學(xué)名為外-1，2順式-二甲基3，6-氧橋六氫化鄰苯二酸酐，是一種倍半萜類化合物。斑蝥素是一種無色無味，白色斜方形鱗狀晶體，是斑蝥酸的內(nèi)酐，熔點(diǎn)215-216℃，難溶于冷水，微溶于熱水，易溶于丙酮（1g：400mL）、氯仿（1g：65mL）、二氯甲烷、乙醚（1g：560mL）及乙酸乙酯（1g：150mL）。

去甲斑蝥素（C8H6O4，NCTD）化學(xué)名為外-1，2-順式-3，6-氧橋六氫化鄰苯二甲酸酐，是斑蝥素的衍生物，在水中溶解度為84.27mg/mL，難溶于水，但易水解，水解產(chǎn)物為去甲斑蝥酸。

甲基斑蝥胺（C11H15NO3）化學(xué)名為N-甲基-六氫-3α，7α-二甲基-4，7-環(huán)氧異苯駢吡咯-1，3-二酮，外觀為白色針狀結(jié)晶，無臭；易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酰；溶解于乙醇、熱水中，微溶于水、石油醚。

2 斑蝥素的藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

C TD及其衍生物對白血病、肝癌、肺癌、宮頸癌、淋巴癌、喉癌、胃癌有明顯抑制作用。其抗腫瘤機(jī)制主要有以下幾種：

2.1.1 影響腫瘤細(xì)胞分裂周期：CTD通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）蛋白組，影響腫瘤細(xì)胞分裂周期來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。腫瘤細(xì)胞的分裂周期分為有絲分裂間期（G1，S，G2期）以及有絲分裂期（M期）；CTD可以通過影響細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDK1）的表達(dá)，促進(jìn)CDK1抑制因子P12的表達(dá)，從而使G2/M期發(fā)生阻塞，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 2.1.2 抑制hTERT mRNA的表達(dá)：CTD可以誘導(dǎo)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（h TERT）啟動(dòng)子甲基化，導(dǎo)致hTERT mRNA的表達(dá)受抑制，阻礙端粒酶的生成，使端粒變短，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。

2.1.3 抑制蛋白磷酸酶PP1、PP2A的活性：CTD作為蛋白磷酸酶抑制劑，抑制蛋白磷酸酶PP1、PP2A的活性，從而增強(qiáng)抑癌蛋白P53的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.1.4 影響B(tài)ax與Bcl-2蛋白的表達(dá)：Bal-2是原癌基因的表達(dá)產(chǎn)物，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，Bax是與Bal-2同源的相關(guān)蛋白質(zhì)，其過度表達(dá)可以拮抗Bcl-2的保護(hù)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.2 促進(jìn)白細(xì)胞生成

斑蝥素可以促進(jìn)骨髓生長發(fā)育，提升白細(xì)胞水平；能一定程度上減輕放療、化療對癌癥患者骨髓造血系統(tǒng)的損傷。

2.3 抗病毒抑菌

斑蝥素可以抑制乙肝病毒。研究表明甲基斑蝥胺可以抑制HBsAg與HBeAg的表達(dá)，從而達(dá)到抗乙肝病毒的目的。用藥量與抑制效果呈線性相關(guān)。

3 毒性

斑蝥素對皮膚黏膜以及胃腸道有強(qiáng)烈的刺激作用，對肝、腎毒性較大。甲基斑蝥胺對肝臟毒性小，但仍然有一定的腎毒性。

4 藥代動(dòng)力學(xué)研究

4.1 吸收與分布

4.1.1 口服吸收速率快 CTD及其衍生物在小鼠、大鼠、比格犬等動(dòng)物胃腸道的吸收速率快，主要吸收部位為腸道。

4.1.2 口服生物利用度低，首過效應(yīng)明顯。改變CTD與NCTD的劑型，將其制成緩釋劑可以明顯延長吸收速率，降低其生物毒性，提升其生物利用度。

4.1.3 在體內(nèi)各組織中廣泛分布 CTD在各組織中均有分布，可以透過血腦屏障。通過改變NCTD的劑型可以改變NCTD在體內(nèi)的分布情況。

4.2 代謝與排泄

NCTD進(jìn)入機(jī)體后首先在細(xì)胞色素P450酶的作用下發(fā)生I相代謝，水解生成去甲斑蝥酸，然后脫羧進(jìn)一步發(fā)生氧化代謝或與葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等發(fā)生結(jié)合，其中六元環(huán)中與氧橋相鄰的碳也容易發(fā)生斷裂。實(shí)驗(yàn)表明，連續(xù)給藥44、90d，與第1天相比，測得的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t與t1/2有明顯改變，而105天與120天檢測NCTD含量達(dá)不到定量下限，說明連續(xù)靜脈給藥會導(dǎo)致藥物清除速率變慢，但不會產(chǎn)生蓄積，藥物可以代謝完全。

5 結(jié)語

CTD可以通過影響腫瘤細(xì)胞分裂周期，影響關(guān)鍵酶基因的表達(dá)，調(diào)整多種蛋白質(zhì)的活性等多種途徑，對各種癌癥細(xì)胞有良好的抑制效果，甲基斑蝥胺對肝癌有良好的靶向作用。CTD還有提升白細(xì)胞水平與抗病毒的作用，是一種非常有發(fā)展?jié)摿Φ目拱┧幬?。但毒性大、安全范圍小、體內(nèi)代謝消除快等問題，嚴(yán)重影響了斑蝥素的臨床應(yīng)用。國內(nèi)外學(xué)者們探究了不同給藥方式與不同劑型的藥代動(dòng)力學(xué)，試圖找到一種可行，有效的方法解決其在臨床中出現(xiàn)的問題。盡管目前對新型制劑的研究較多，但其仍存在較強(qiáng)的毒性反應(yīng)。緩釋劑型較其他劑型延后了tmax、降低了Cmax、增大AUC、延長MRT和消除t1/2，極大程度上減弱了其在肝腎的毒性，更加符合安全用藥的標(biāo)準(zhǔn)。相信隨著研究的發(fā)展，CTD及其衍生物可以在臨床中得到更廣泛的應(yīng)用。

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