殷坤

【摘要】隨著我國社會(huì)的不斷發(fā)展進(jìn)步，人們對生活質(zhì)量的追求越來越高。而就以我國目前的醫(yī)學(xué)而言，其發(fā)展為人們的身體健康及生活質(zhì)量奠定了良好的基礎(chǔ)。而醫(yī)學(xué)生產(chǎn)的抗體藥物，亦是如此?？贵w藥物是為了進(jìn)一步提高人體所需的各項(xiàng)抵抗性能，以進(jìn)一步保證人體的健康不會(huì)因諸多細(xì)菌因素而產(chǎn)生威脅，保證了人們的身體健康?；诖耍疚膶贵w藥物研發(fā)熱點(diǎn)進(jìn)行分析。

【關(guān)鍵詞】抗體藥物；研發(fā)；熱點(diǎn)

一、抗體藥物概述

納米抗體是生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家在傳統(tǒng)抗體的基礎(chǔ)上，運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)結(jié)合納米粒子科學(xué)的概念，從而研發(fā)出的最新和最小的抗體分子。1993年，在單峰駝以及雙峰的亞洲駝和南美駱駝的血清中發(fā)現(xiàn)一種天然缺失輕鏈的重鏈抗體（HCAb），克隆重鏈抗體的可變區(qū)得到只由一個(gè)重鏈可變區(qū)組成的單域抗體，稱為VHH抗體（variabledomainofheavychainolheavychainantibody），其晶體結(jié)構(gòu)呈橢圓形，直徑2.5rim，長4nm，是最小的功能性抗原結(jié)合片段，又被稱為納米抗體（Nanobody）。

駱駝重鏈抗體可變區(qū)的納米抗體（VHH），其分子質(zhì)量為15KDa，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于Fab段（60KDa）和普通抗體（150KDa）。存在于羊駝體內(nèi)天然重鏈抗體的分子結(jié)構(gòu)為：鉸鏈區(qū)形成的鏈間二硫鍵連接兩條完全相同的重鏈，每條重鏈分子有一個(gè)獨(dú)特的重鏈可變區(qū)（VhH）、一個(gè)鉸鏈區(qū)和CH2、CH3兩個(gè)恒定區(qū)。在IgG的重鏈分子中，恒定區(qū)CH1是與輕鏈經(jīng)鏈間二硫鍵相連的部位，CH1在重鏈抗體的基因組中也存在，但在其mRNA形成過程中被剪切，形成沒有輕鏈和CH1區(qū)的駱駝重鏈抗體。

駱駝重鏈抗體的VHH和人抗體重鏈的VH結(jié)構(gòu)非常相似，大概有75%的同源性，包含了三個(gè)高變區(qū)（CDRs）和其兩側(cè)的四個(gè)骨架區(qū)（FRs），由于輕鏈缺失，納米抗體僅有3個(gè)CDRs區(qū)，雖然與普通抗體的6個(gè)CDRs區(qū)相比，納米抗體缺少3個(gè)CDRs區(qū)，但其具備了相當(dāng)特異的結(jié)合能力和親和力。因?yàn)榧{米抗體的CDR3含有16M8個(gè)氨基酸殘基，比人和鼠的VH分別有12和9個(gè)氨基酸殘基的CDR3長，這使得納米抗體識(shí)別罕見的、隱藏的抗原表位，結(jié)合蛋白質(zhì)、酶抗原的凹陷部位和活性位點(diǎn)成為可能，并且納米抗體的CDR3區(qū)域可形成一個(gè)大的暴露的凸環(huán)，凸環(huán)中的一個(gè)半胱氨酸與CDR1或FR2的45位點(diǎn)的半胱氨酸形成二硫鍵，可使其生物結(jié)構(gòu)相對穩(wěn)定，從而大大降低納米抗體與抗原結(jié)合所需能量，可獲得高親和力的納米抗體。另外，在一般抗體VH的FR2中，V37，G44，L45和W47這4個(gè)氨基酸殘基參與VL的相互作用，而在重鏈抗體的VHH基因序列中，這4個(gè)氨基酸殘基分別突變?yōu)镕（Y）37，E44，R45，G47，由疏水性變成了親水性，這樣大大增加了納米抗體的溶解性。

腫瘤的早期診斷和治療效果監(jiān)控一直是研究者關(guān)注的問題。在癌癥的早期診斷中，腫瘤標(biāo)志物起重要作用，他們的存在和量變可以提示腫瘤的發(fā)生組織、細(xì)胞分化，可以早期發(fā)現(xiàn)和診斷腫瘤。目前，科學(xué)家已經(jīng)成功地分離出針對許多種腫瘤標(biāo)志物的小分子抗體。MUC1蛋白主要存在于乳腺、胰腺、卵巢等上皮組織和器官中，是由mucl基因表達(dá)的一種高糖基化（糖化>50%）、高分子量（Mr>200×103）蛋白，在癌變上皮細(xì)胞表面高度異常表達(dá)。MUCl納米抗體可特異性地識(shí)別乳腺及卵巢腫瘤細(xì)胞，將標(biāo)記I131的MUCl抗體注射入荷瘤小鼠體內(nèi)，可靶向結(jié)合乳腺及卵巢腫瘤細(xì)胞，充分證明了納米抗體的腫瘤抗原靶標(biāo)作用。

為了在體內(nèi)快速而準(zhǔn)確地檢測腫瘤所在位置，理想的顯影劑應(yīng)具備良好的組織滲透性，高抗原親和力，非特異性噪聲背景低，未結(jié)合靶抗原的抗體能迅速清除，將放射損傷程度降到最低。以單域抗體作為靶向分子構(gòu)建的顯影劑穿透性好，親和力高，在數(shù)小時(shí)內(nèi)腫瘤組織的顯像效果明顯提高，在正常的組織中沒有發(fā)現(xiàn)顯影劑的存在。

二、在研總數(shù)與企業(yè)構(gòu)成

中投顧問《2017—2021年中國抗體藥物市場投資分析及前景預(yù)測報(bào)告》中數(shù)據(jù)指出，至2017年2月17日，我國共有82家研制單位正在CDE進(jìn)行171個(gè)抗體藥物的注冊研究，較2016年同期增加企業(yè)11家，新增抗體32個(gè)。年度新增企業(yè)數(shù)屢創(chuàng)新高，2016年高達(dá)17家；加之以前進(jìn)行過臨床注冊或已有產(chǎn)品獲批但現(xiàn)無注冊申報(bào)的6家企業(yè)，國內(nèi)涉及抗體藥物研制的單位共計(jì)88家?，F(xiàn)有注冊申報(bào)的82家單位分布在17個(gè)省/直轄市，最多的為上海市，有20家，其次為江蘇省17家。

三、創(chuàng)新程度與開發(fā)熱點(diǎn)

在前述申報(bào)的171個(gè)產(chǎn)品中，以“1類新藥”申報(bào)的有48個(gè)，占比28%。然而許多產(chǎn)品雖然以1類新藥申報(bào)但國外已經(jīng)有了相同或相似產(chǎn)品上市，非真正意義上的“國內(nèi)外尚無產(chǎn)品上市”的1類新藥。因可獲得的產(chǎn)品確切信息有限，粗略估判國內(nèi)申報(bào)的產(chǎn)品中的85%可歸類為抗體類似藥或抗體仿創(chuàng)藥。其中僅搶仿7大熱門“重磅炸彈”抗體的申報(bào)數(shù)就高達(dá)91個(gè)，Bevacizumab、Adalimumab、Rituximab、Trastuzumab、Cetuximab、Etanercept、Infliximab的搶仿廠家數(shù)分別為23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合計(jì)起來的總占比雖然有降低趨勢，但仍達(dá)到了注冊抗體的一半以上（91/171=53%），如果這些抗體類似藥都能夠順利進(jìn)入市場，可以預(yù)見未來市場競爭態(tài)勢將會(huì)異常慘烈。

四、結(jié)語

綜上所述，本文對抗體藥物研發(fā)熱點(diǎn)進(jìn)行了分析總結(jié)。抗體藥物是為了進(jìn)一步提高人體所需的各項(xiàng)抵抗性能，以進(jìn)一步保證人體的健康不會(huì)因諸多細(xì)菌因素而產(chǎn)生威脅，保證了人們的身體健康。有關(guān)醫(yī)藥需進(jìn)一步對抗體藥物進(jìn)行研究，以進(jìn)一步保證人們的安全。