劉衛(wèi)碩　蔣建偉　惠國幀

(1蘇州大學附屬第一醫(yī)院病理科; 2南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院普外科; 3蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經外科，江蘇 蘇州 215000)

神經垂體顆粒細胞瘤(granular cell tumor, GCT)臨床十分罕見，多起源于垂體后葉或垂體柄，大部分有癥狀的GCT均表現(xiàn)為鞍區(qū)或鞍上腫瘤，術前診斷困難，由于罕見在術前鑒別診斷中較少考慮。臨床癥狀與腫瘤大小，相鄰組織受壓的程度有關，包括視力障礙、頭痛、垂體功能低下和由于垂體柄效應出現(xiàn)輕微高泌乳激素血癥等。影像學檢查示鞍區(qū)和(或)鞍上實質性占位，確診需依靠病理診斷?，F(xiàn)對我院收治的神經垂體GCT患者的臨床資料綜合文獻分析如下。

對象與方法

一、一般資料

收集蘇州大學附屬第一醫(yī)院2010年至2013 年診斷的3例神經垂體顆粒細胞瘤。術后標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，切片，HE染色及免疫組化SP法染色，光鏡觀察。單克隆鼠抗人酸性鈣鏈接蛋白S-100，細胞表面糖蛋白CD56，膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic portein, GFAP)，波形蛋白(Vimentin), 抑癌基因p53、Ki-67等相關抗體均購自上?；蚬?，具體操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。

二、臨床表現(xiàn)

3例神經垂體顆粒細胞瘤患者中，男1例，女2例；年齡41～66歲(平均53歲)；病變部位鞍區(qū)(鞍內)1例，鞍上1例，鞍旁1例。3例患者均表現(xiàn)為間段性頭痛或頭暈，2例伴聽力下降、惡心嘔吐，1例右眼視物模糊，1例伴右側面部、舌、牙齒麻木。體檢：頭顱無增大，腦膜刺激征(-)。實驗室檢查：垂體各項激素水平正常。

三、影像學檢查

病例1垂體MRI顯示鞍上可見一直徑約1.2 cm的類圓形異常信號影，T1WI上呈等高信號，T2WI上呈等低信號，增強后強化不明顯，并見周邊條狀強化，垂體柄和視交叉受壓移位。病例2頭顱MRI顯示右側鞍旁可見一橢圓形異常信號區(qū)，邊界清楚，大小約3.0 cm×2.8 cm×2.1 cm，病灶呈等T1長T2信號改變，其內信號不均勻，可見短T2信號影及分層改變，增強后病灶呈環(huán)狀強化(圖1)。病例3頭部MRI顯示蝶鞍增大，鞍區(qū)可見異常信號影，直徑約1.5 cm，邊界尚清，T1等信號，T2高信號，鞍隔明顯抬高，腫塊向鞍上池生長，視交叉受壓抬高，增強蝶鞍區(qū)腫塊中等不均勻強化。

四、手術治療

3例患者均經額顳眶上外側開顱行腫塊切除。術中見腫瘤呈灰紅色，直徑約1.2～2.8 cm，有包膜，質地韌，血供不豐富，其中1例血供豐富，三叉神經被腫瘤包裹、破壞，與海綿竇粘連，其余病例均與周圍界限清楚，腫塊均經完整切除。

圖1病例2神經垂體顆粒細胞瘤患者MRI表現(xiàn)

Fig 1MR images of patient NO.2 with neurohypophyseal granular cell tumor

A: T1axial MRI showed the lesion was isointense; B, C: Axial and sagittal enhanced T1weighted image showed a round markedly enhancing parasellar lesion; D: T2axial MRI showed the lesion enhanced markedly (arrow head).

結　　果

一、病理形態(tài)及免疫組化染色結果

肉眼觀：手術后標本多破碎，質地軟，灰紅色。鏡下腫瘤細胞呈多角形或圓形，胞漿豐富淡染，略嗜酸呈細顆粒狀，核多居中呈圓形，染色質細膩，可見1～3個小的核仁(圖2A、B)。這些細胞彌漫排列或形成小葉狀。無壞死及核分裂象。免疫組化檢測顯示瘤細胞S-100陽性(3/3, 圖2C)，CD56陽性(2/3)，Vimentin陽性(2/3)，GFAP灶性陽性(1/3)， 其中一例p53小灶散在陽性，Ki-67陽性(約1%～5%)，CD68，CD1a及垂體激素等均陰性。過碘酸雪夫氏染色(periodic acid-schiff, PAS)染色結果：瘤細胞胞漿顆粒PAS(+)，見圖2D。

二、隨訪結果

本組3例患者腫瘤均完整切除，術后隨訪36～72個月，除一例患者因三叉神經受損導致一側面部感覺障礙及咀嚼困難外其余患者均恢復良好，影像學復查未見腫瘤復發(fā)，所有患者均未行放療。

圖2神經垂體顆粒細胞瘤的鏡下形態(tài)及免疫表型

Fig 2The histological and immunohistochemical features of neurohypophyseal granular cell tumor

A, B: Photomicrographs displayed the large polygonal cells were arranged in lobules separated by thin septa of tumorous cells presenting abundant eosinophilic, granular cytoplasm (A: HE, ×200; B: HE, ×400); C: Immunohistochemical analysis revealed strong positivity for S-100 protein (IHC, ×400)；D: Cytoplasmic granules displayed PAS-positivity resistant to diastase digestion (HE, ×400).

討　　論

顆粒細胞瘤常發(fā)生于舌、皮膚、胃腸道以及軀干部位的軟組織，發(fā)生在鞍區(qū)則十分罕見，常見于神經垂體或漏斗，位于鞍內和/或鞍上。WHO 2007年中樞神經系統(tǒng)分類將其定義為低級別良性腫瘤，相當于WHO I級。大多數(shù)神經垂體GCT是小的無癥狀腫塊，尸檢中的檢出率約15%[1]。自1893年Boyce和Beadles首次發(fā)現(xiàn)神經垂體GCT至今，英文文獻報道有臨床癥狀且經確診的病例約70例，中文文獻約15例。綜合文獻，男女發(fā)病比例約1 ∶2，大多數(shù)有癥狀的腫瘤發(fā)病高峰在40～60歲，青少年發(fā)病少見(外文文獻4例[2-3]，中文文獻4例)。我們的病例與文獻報道一致。

神經垂體GCT臨床主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、視野缺損等壓迫癥狀，以及繼發(fā)性閉經、溢乳、尿崩等內分泌癥狀，這些臨床癥狀與鞍區(qū)其它占位性病變無明顯差異。我們的病例患者表現(xiàn)為間段性頭痛或頭暈，聽力下降、惡心嘔吐，視物模糊，以及一側面部、舌、牙齒麻木，這些癥狀的出現(xiàn)均與腫瘤的大小及鄰近組織受壓迫的程度相關。

神經垂體GCT的CT圖像常表現(xiàn)為鞍區(qū)類圓形稍高密度影，MRI檢查可清楚定位，T1加權像表現(xiàn)為等信號或稍高信號，T2加權像為等信號或低信號，增強后病灶均勻強化。這些影像學表現(xiàn)在鞍區(qū)的其他腫瘤如垂體腺瘤、顱咽管瘤等中也可出現(xiàn)，因此并不具特征性，加之該病發(fā)病率低，本組病例術前診斷均未考慮到GCT，而考慮顱咽管瘤、垂體腺瘤及Rathke囊腫可能。

神經垂體GCT的確診有賴于術后病理診斷。其組織學形態(tài)與顱外發(fā)生的GCT相似：即瘤細胞呈多邊形或圓形，胞體較大，胞漿豐富呈特征性嗜伊紅細顆粒狀，這些細顆粒抗淀粉酶的PAS染色陽性或電鏡證實為溶酶體，核小，染色質細膩，可見核仁，無壞死及核分裂像，部分病例血管周圍可見淋巴細胞聚集。神經垂體GCT相關的免疫組化標記文獻數(shù)據(jù)有限且存在爭議。近年來大多數(shù)的文獻證實神經垂體GCT表達S-100，不同程度的表達CD56、GFAP、CD68、Vimentin等[4-5]。我們的3個病例均呈S-100陽性表達，2例CD56、Vimentin陽性, 僅1例灶性表達GFAP。雖然神經垂體GCT存在各項免疫組化指標表達上的不一致，但通過免疫組化染色可有助于GCT與垂體腺瘤、顱咽管瘤、垂體細胞瘤等鑒別。形態(tài)學及免疫組化標記細胞角蛋白(cytokeratin, CK)陰性不支持顱咽管瘤，鏡下形態(tài)及垂體激素陰性有助于與垂體腺瘤鑒別。神經垂體和垂體柄的另一種罕見腫瘤是垂體細胞瘤，其臨床及影像學表現(xiàn)與垂體GCT相似。在WHO 2007年中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類中將神經垂體的垂體細胞瘤與GCT區(qū)分開來，垂體細胞瘤缺乏Rosenthal纖維和嗜酸性顆粒小體，胞漿PAS染色陰性，可與神經垂體GCT鑒別[6]。大多數(shù)神經垂體GCT生物學行為表現(xiàn)為良性，Ki-67指數(shù)通常<1%，僅少數(shù)表現(xiàn)為不典型性，可見核異型及較多核分裂象，瘤細胞表達增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)、Ki-67和p53，這些特征提示了神經垂體不典型GCT可能具有一定的惡性潛能[7]。本組病例中1例Ki67約5%，且P53呈小灶散在陽性，提示腫瘤增殖活性較高。

雖然神經垂體GCT在組織學形態(tài)上具有顯著特征性，但其組織學起源仍不明確。神經垂體GCT又稱為“迷離瘤”、“顆粒細胞肌母細胞瘤”等，多個名稱也提示了該腫瘤起源的不確定性。目前，他們的組織學發(fā)生主要在施萬細胞和變異的神經膠質細胞-顆粒性垂體細胞之間存在爭議。大多數(shù)文獻證實神經垂體的GCT表達S-100，提示其可能和顱外GCT一樣起源于施萬細胞[8]。本組3例標本均表達S-100。但神經垂體處并不存在施萬細胞。垂體細胞是垂體后葉特殊的膠質細胞，有5種超微亞型：主細胞、暗細胞、顆粒細胞、室管膜細胞及嗜酸性細胞[4]。在神經垂體中垂體顆粒細胞數(shù)量較多，并且與GCT有相同的組織學特征[9]。而且，神經垂體GCT與正常垂體細胞一樣均表達TTF-1，意味著其可能起源于垂體細胞[4, 10-11]。因此，神經垂體GCT被認為可能起源于變異的神經膠質細胞-顆粒性垂體細胞。

神經垂體GCT病情進展相對緩慢，手術切除是治療本病的首選方法，手術方式的選擇取決于腫瘤大小、生長部位、以及與鞍膈的關系。腫瘤較小而局限者，選擇經鼻蝶竇入路切除是理想的手術方式[12]。在經蝶竇入路手術失敗的情況下或腫瘤位于垂體柄、體積較大且向鞍旁、鞍上生長的情況下，優(yōu)選開顱手術[13-14]。對于血供豐富、與周圍組織粘連較緊、質地較韌且體積較大的腫瘤，有時為保護垂體柄等重要結構，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，緩解腫瘤對垂體柄及視交叉的壓迫癥狀，行腫瘤大部分切除亦是治療此病的合理選擇。術后是否輔助放療，由于目前相關文獻報告的病例數(shù)量較少，且治療和隨訪的差異較大，放療的價值難以確定[14]。僅在非典型或多次復發(fā)且具有高增殖活性的情況下推薦行輔助放射治療[7]。本組3例患者均經開顱手術行腫瘤全切，術后均未放療，影像學檢查無復發(fā)。

總之，神經垂體GCT非常罕見，對于鞍區(qū)發(fā)生的腫瘤，術前應考慮到神經垂體GCT的可能，以免誤診和延誤治療。早期診斷、手術完整切除、術后合理放療是治療的關鍵。

丁主任溫和的對著甲洛洛：張大爺，您說您作為一個大人，喔！不！作為一個老人，大家都那么敬重您，您怎么就干這個？丁主任說完，大家的目光落在甲洛洛身上。甲洛洛緊緊捏著的雙手放開了，插在衣兜里搜了半天，丁主任拿出一根煙，給他點上，自己也點上一支，把背靠在椅背上，目光一直沒離開甲洛洛。