紀振華，武婷，蔡璐

在體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下心臟手術后患者發(fā)生肺功能異常是常見的臨床問題，從而導致患者術后氣管插管時間和ICU時間延長［1］。七氟醚作為一種揮發(fā)性氟類吸入麻醉藥，臨床使用較廣，麻醉效果良好，不良反應少。近些年國內外一些動物和臨床試驗指出，在CPB中使用七氟醚不但能達到良好的麻醉效果，而且能減輕肺損傷［2-4］，但存在很多爭議，而且缺少相關的循證醫(yī)學證據。本文通過對既往的國內外相關研究進行Meta分析，評價CPB期間使用七氟醚對肺臟的影響，以更好地指導臨床應用。

1 資料與方法

1.1 文獻入選與排除標準 （1）入選標準：①臨床隨機對照試驗（random control trail，RCT）；②研究對象為CPB下成人心臟手術患者；③對照組為全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）或者不使用揮發(fā)性麻醉氣體，試驗組為在CPB過程中間斷或者連續(xù)使用七氟醚；④文章必須是公開發(fā)表并且能夠獲得全文；⑤以下的6項試驗測量指標至少應包含一項，白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、氧合指數（OI）、肺泡-動脈血氧分壓差［P（A-a）O2］、術后氣管插管時間。（2）排除標準：非RCT；研究對象包含深低溫停循環(huán)手術的文獻；重復發(fā)表的文獻；數據等信息不全的文獻。

1.2 文獻檢索策略 用計算機系統檢索英文數據庫：Co?chranelibrary、Embase、PubMed和Google scholar等。檢索詞：sevoflurane、CPB、ECC、cardiopulmonary bypass、extracorporeal circulation、lung protection、pulmonary protection等。檢索方式：主題詞+自由詞。檢索中文數據庫：中國知網、萬方、維普等。檢索詞：七氟烷、七氟醚、體外循環(huán)、心臟手術、肺保護、肺損傷等。模糊匹配檢索詞。檢索時間截止到2017年12月。

1.3 納入文獻的質量評價 依據Cochrane評價手冊5.1.0版評價標準對納入文獻進行質量評價。包括6個方面：隨機分配方法、盲法、分配隱藏、不完整資料偏倚、選擇性結局報告和其他偏倚來源。對于每個納入的研究，對上述6個方面分別作出低偏倚風險（A）、中度偏倚風險（B）、高偏倚風險（C）、不清楚3種評價。

1.4 納入文獻的數據提取 由2位研究者單獨對各篇文獻數據進行提取，使用相同的信息提取表格。提取項目主要包括：文章的基本信息（標題、第一作者、發(fā)表時間、語種等），患者基本信息（年齡、性別、體質量等），手術方式，總樣本量，對照組和試驗組的數量，七氟醚吸入方式和用藥劑量，TIVA用藥種類和劑量。如2位研究者有不同的意見，可以在本人或者其他第三方的參與下商討解決。文獻的基本信息見表1。

1.5 統計學方法 利用統計軟件RevMan5.3對各指標的測量數據進行Meta分析。若數據是二分類變量，采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（CI）來評估；若數據是連續(xù)性變量，則采用標準化均數差（SMD）及其95%CI來評估。根據定量分析I2評估數據的異質性，若沒有異質性或者異質性較?。↖2＜50%）時，采用固定效應模型分析；若異質性較大（I2＞50%）時，則采用隨機效應模型分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

Tab.1 General information of included studies表1 入選研究的基本信息

2 結果

2.1 文獻檢索流程和結果 據上述檢索方法，初檢得到相關文獻512篇。通過細致閱讀標題及摘要，初步篩除495篇不符合入選標準的文獻，找到剩余17篇文獻的全文后，仔細通篇深度閱讀，再次篩除6篇（1篇回顧性分析、2篇無臨床終點、2篇重復發(fā)表、1篇非RCT），最終有11篇文獻入選，包括英文1篇，中文10篇。納入患者總計440例，其中七氟醚組220例，對照組220例。見圖1。

Fig.1 Literature screeningprocess圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的質量評價 （1）隨機方法。有4篇文獻［10-11，14-15］采用隨機數字表或抽簽法進行隨機化，判斷為低風險；其余7篇僅有“隨機”二字，但沒有具體描述隨機方法，沒有足夠信息判斷高風險或者低風險。（2）盲法。有1篇文獻［9］提及，判斷為低風險；其余未提及，沒有足夠信息判斷高風險或者低風險。（3）分配方案隱藏均未描述。（4）不完整資料偏倚。11篇文獻均無缺失數據，均判斷為低風險。（5）選擇性結局報告。沒有足夠信息判斷高風險或者低風險。（6）其他偏倚來源。沒有足夠信息判斷高風險或者低風險。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 CPB中使用七氟醚對TNF-α的影響 共4項研究［5-6，11，14］給出了術中或術后 TNF-α 水平的比較數據，其中七氟醚組70例，TIVA組70例。異質性檢驗顯示各RCT間異質性較?。≒=0.15，I2=44%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，CPB中使用七氟醚與TIVA相比，對血液TNF-α濃度的影響差異無統計學意義（P=0.19），見圖2。

2.3.2 CPB中使用七氟醚對血液IL-6的影響 共有3項研究［5-6，9］給出了IL-6水平的比較數據，其中七氟醚組50例，TIVA組50例。異質性檢驗顯示各RCT間異質性較小（P=0.23，I2=33%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA相比，能減少IL-6的釋放，降低血液中IL-6濃度（P=0.005），見圖3。

Fig.2 Comparison of forest plot of TNF-αlevel in blood between sevofluraneand TIVA groups圖2 七氟醚組和TIVA組患者血液TNF-α濃度比較的森林圖

Fig.3 Comparison of forest plot of IL-6 level in blood between sevofluraneand TIVA groups圖3 七氟醚組和TIVA組患者血液IL-6濃度比較的森林圖

2.3.3 CPB中使用七氟醚對血液IL-8濃度的影響 共有 4 項研究［5，7-8，11］給出了 IL-8 水平的比較數據，其中七氟醚組75例，TIVA組75例。異質性檢驗顯示各RCT間異質性較大（P＜0.001，I2=96%），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA組相比，能減少IL-8的釋放，降低血液中IL-8濃度（P=0.01），見圖4。

2.3.4 CPB中使用七氟醚對P（A-a）O2的影響 共有4項研究［10-12，14］給出了P（A-a）O2的比較數據，其中七氟醚組80例，TIVA組80例。異質性檢驗顯示各RCT間異質性較大（P＜0.001，I2=94%），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA 組相比，對P（A-a）O2的影響差異無統計學意義（P=0.68），見圖5。

2.3.5 CPB中使用七氟醚對OI的影響 共有5項研究［7，10-13］給出了 OI的比較數據，其中七氟醚組 100例，TIVA組100例。異質性檢驗顯示各RCT間異質性較大（P＜0.001，I2=92%），采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA相比，對OI的影響差異無統計學意義（P=0.31），見圖6。

2.3.6 CPB中使用七氟醚對術后氣管插管時間的影響 共有2項研究［13，15］給出了術后氣管插管時間的比較數據，其中七氟醚組50例，TIVA組50例。異質性檢驗顯示各RCT間異質性較?。≒=0.56，I2=0），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，在CPB中使用七氟醚與TIVA相比，能減少術后患者氣管插管時間（P＜0.001），見圖7。

Fig.4 Comparison of forest plot of IL-8 level in blood between sevofluraneand TIVA groups圖4 七氟醚組和TIVA組患者血液IL-8濃度比較的森林圖

Fig.5 Comparison of forest plot of P（A-a）O2 in blood between sevofluraneand TIVA groups圖5 七氟醚組和TIVA組患者血液P（A-a）O2比較的森林圖

Fig.6 Comparison of forest plot of OIbetween sevofluraneand TIVAgroups圖6 七氟醚組和TIVA組患者OI比較的森林圖

Fig.7 Comparison of forest plot of postoperativetracheal intubation timebetween sevofluraneand TIVA groups圖7 七氟醚組和TIVA組患者術后氣管插管時間比較的森林圖

3 討論

3.1 CPB與炎性反應 CPB是導致全身性炎癥反應（SIRS）相關肺損傷的重要因素。CPB是一個非生理過程，一方面可引起腸道、血管等組織器官通透性改變，產生內毒素血癥；另一方面，血液與體外循環(huán)管道和膜肺等的接觸，激活補體、凝血、纖溶以及激肽四大系統。各系統在激活過程中產生的多種體液因子又互相作用，產生瀑布放大效應，導致更進一步的激活，釋放細胞因子等活性物質，如TNF-α、IL-6、IL-8等。這些細胞因子直接參與了肺損傷。因此本研究選擇肺動靜脈血中TNF-α、IL-6、IL-8水平的變化作為七氟醚肺保護效果評估的參考指標。

3.2 血液IL-8水平變化的意義 在炎性反應中，IL-8是趨化因子家族的細胞因子，對白細胞特別是中性粒細胞具有強烈的趨化和激活作用。在CPB過程中血液IL-8水平會明顯增加，與肺損傷程度密切相關。

3.3 血液TNF-α水平變化的意義 TNF-α主要是由單核-巨噬細胞分泌的促炎細胞因子，在炎性反應中促進中性粒細胞吞噬，在心肺等重要臟器的缺血再灌注損傷中起著十分重要的作用，在CPB過程中TNF-α濃度顯著增加。有研究指出，術中吸入七氟醚能有效降低血液中TNF-α濃度［16］。

3.4 OI和P（A-a）O2變化的意義 OI、P（A-a）O2是臨床評估肺換氣功能的常用指標，能反映CPB下肺功能狀態(tài)。本研究通過該兩個測量指標來評估肺功能狀態(tài)。當肺功能受損時，OI值較前明顯降低，其值越低說明受損越嚴重，而P（A-a）O2則增加，其值越高，說明受損越嚴重。

3.5 七氟醚對肺缺血再灌注損傷的意義 缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）是指缺血的組織或器官在恢復血流后，不僅不能恢復功能，反而加重其功能障礙和結構損傷，甚至發(fā)生不可逆損傷。損傷機制可能與氧自由基增加、細胞內鈣超載、中性粒細胞激活等有關。肺IRI是導致CPB相關肺損傷的另一重要因素。在開放升主動脈時，肺內氧自由基生成增多，進一步導致了肺損傷。肺IRI主要表現為：肺泡毛細血管通透性增加，肺血管阻力增加，順應性下降，彌散功能下降等，從而導致術后肺水腫、肺不張、低氧血癥。有研究報道，術中用七氟醚處理能明顯改善肺IRI后的病理學變化［17］。

3.6 七氟醚在CPB中處理方式的比較 七氟醚在CPB中的處理方式主要有3種：CPB全程吸入、CPB開始至阻斷升主動脈之前吸入、開放升主動脈后吸入直至停止CPB。對于肺保護哪種方式比較好有待進一步研究。張永強等［13］在術中不同階段應用等劑量七氟醚對肺功能的影響進行了比較，結果顯示手術全程吸入七氟醚的臨床效果優(yōu)于預處理和后處理。

3.7 CPB中七氟醚比丙泊酚更具有抗炎作用的原因 王海燕等［9］指出，在CPB中七氟醚比丙泊酚更具有抗炎作用，而在CPB前后抗炎效果相似。原因可能是CPB期間阻斷升主動脈后肺被隔離，丙泊酚不能進入肺循環(huán)而失去抗炎作用，而七氟醚可以通過麻醉機呼吸環(huán)路中的殘留繼續(xù)發(fā)揮作用。但該機制還有待進一步證實。

目前，七氟醚的吸入濃度差異也有很多爭議，哪種濃度對肺的保護作用更好也有待進一步研究。本研究尚有幾點不足：（1）最終符合納入標準的文獻數量偏少，僅11篇。（2）各文獻樣本的病種和手術方式不統一，容易產生偏倚。（3）只檢索了中文和英文文獻，并未檢索其他語種的相關文獻。（4）各文獻中測量各結局指標的時間點不統一。

總之，與TIVA相比，在CPB中使用七氟醚能夠有效降低患者血液中炎性介質IL-6和IL-8濃度，減少術后氣管插管、帶管時間，但在2組間P（A-a）O2和OI方面尚無足夠證據證明在CPB中用七氟醚處理具有肺保護作用，還需要更多臨床RCT進行評估驗證。

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