陳峰沈建雄*吳衛(wèi)仉建國(guó)趙宏李書綱邱貴興

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1.骨科；2.檢驗(yàn)科，北京100730）

血小板的主要功能是凝血和止血，手術(shù)后血小板增多是血清學(xué)常見的現(xiàn)象之一。相關(guān)研究顯示過多的血小板聚集會(huì)導(dǎo)致相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)并發(fā)癥，如腦卒中、心肌缺血或血管血栓，進(jìn)而出現(xiàn)嚴(yán)重的肺栓塞，甚至危及患者生命。血清血小板正常范圍為100～350×109/L，高于正常值定義為血小板增多癥，351～600×109/L為輕度增多，601～800×109/L為中度增多，801～1000×109/L為重度增多，1000×109/L以上為極度增多[1]。脊柱外科和兒科醫(yī)師經(jīng)常會(huì)碰到術(shù)后血小板增多的患者。中度及以上血小板增多患者是否增高血栓事件的危險(xiǎn)性，如何治療，轉(zhuǎn)歸及預(yù)后如何。本研究回顧性分析術(shù)后出現(xiàn)中度及以上血小板增多的脊柱側(cè)凸患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

研究組：納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為脊柱側(cè)凸并接受手術(shù)治療；②術(shù)前血小板水平正常，術(shù)后血小板水平高于600×109/L（中度及以上血小板增高）；③病例資料完整并有隨訪期間的血清血小板檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)核性、感染性脊柱疾??；②術(shù)前血小板水平異常；③資料不齊全、失隨訪者。

對(duì)照組：按照1∶3的比例隨機(jī)挑選年齡、性別匹配的術(shù)后血小板水平正常的脊柱側(cè)凸患者。

1.2 臨床資料

2009年1月至2014年12月手術(shù)治療術(shù)前血小板水平正常的脊柱側(cè)凸患者2512例，其中22例符合研究組納入排除標(biāo)準(zhǔn)。年齡為3～49歲，平均13.5歲，小于18歲者17例，大于18歲者5例。術(shù)后血小板增高程度：16例為中度，4例為重度，2例為極度增高，中度及以上血小板增多的比例約為0.88%（22/2512），重度及以上血小板增多的比例約為0.24%（6/2512）。脊柱側(cè)凸類型：18例先天性脊柱側(cè)凸，1例神經(jīng)纖維瘤病性脊柱側(cè)凸，1例特發(fā)性脊柱側(cè)凸和2例成人脊柱側(cè)凸。男女比例為13：9。

按照1∶3的比例隨機(jī)挑選年齡、性別匹配的66例術(shù)后血小板正常的脊柱側(cè)凸患者作為對(duì)照組。

1.3 研究方法

收集兩組患者的脊柱側(cè)凸類型、術(shù)中出血量、血紅蛋白水平及其變化、術(shù)后主要并發(fā)癥情況。收集研究組患者的內(nèi)科會(huì)診意見和治療方案，隨訪3個(gè)月以上追蹤血小板變化及最終結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對(duì)同一組術(shù)前、術(shù)后及組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；對(duì)計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

兩組患者的術(shù)前血小板水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.732，表1）。所有患者均接受后路矯形內(nèi)固定術(shù)，部分病例接受半椎體切除術(shù)或截骨術(shù)。研究組患者先天性脊柱側(cè)凸比例為81.8%（18/22），高于對(duì)照組的43.9%（29/66）（P=0.006）。研究組術(shù)中出血量平均為（824±169）ml，高于對(duì)照組的（559±193）ml（P＜0.001）；術(shù)后血色素下降值平均為（5.1±1.2）g/L，高于對(duì)照組的（3.8±1.4）g/L（P=0.012）。研究組中36.4%（8/22）存在肺部感染和（或）胸腔積液，伴有發(fā)熱，經(jīng)積極抗感染和肺部支持治療后好轉(zhuǎn)，高于對(duì)照組的7.6%（5/66）（P＜0.001）；13.6%（3/22）存在切口愈合不良和感染，接受傷口清創(chuàng)手術(shù)治療，高于對(duì)照組的6.1%（4/66）（P=0.037）。

表1 兩組一般資料比較

所有病例術(shù)后予以支持治療，包括糾正貧血、抗感染等。血小板增多癥請(qǐng)內(nèi)科會(huì)診，予以相關(guān)檢查，除外原發(fā)性血小板增多癥。2例血小板極度增高者予以口服阿司匹林，其他20例未使用降血小板藥物如羥基脲、阿那格雷或者血小板分離置換等治療。

研究組患者隨訪過程中無一例發(fā)生血栓栓塞事件。多數(shù)患者于術(shù)后3個(gè)月內(nèi)血小板降至正常水平，持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的1例于術(shù)后4年恢復(fù)正常，平均恢復(fù)時(shí)間為4.2個(gè)月（表2）。

3 討論

血小板增多癥存在多種潛在誘因，當(dāng)患者術(shù)后出現(xiàn)血小板增多時(shí)應(yīng)仔細(xì)鑒別，包括患者血液學(xué)其他指標(biāo)、既往血小板功能情況、并發(fā)癥等，必要時(shí)需行血液圖片、骨髓穿刺等進(jìn)行確診。臨床上，血小板增多癥可分為兩大類[1,2]：①原發(fā)性血小板增多癥，也稱為真性血小板增多癥，為骨髓多能造血干細(xì)胞克隆性疾病，其特征為出血傾向及血栓形成；②繼發(fā)性血小板增多癥，也稱為反應(yīng)性血小板增多癥。本研究中術(shù)后出現(xiàn)中度及以上血小板增高的脊柱側(cè)凸患者經(jīng)過內(nèi)科會(huì)診檢查確診，均排除了原發(fā)性血小板增多癥，考慮為繼發(fā)性血小板增多癥。

表2 研究組患者血小板升高情況及恢復(fù)正常時(shí)間

目前已有不少研究進(jìn)行了血小板增高程度的流行病學(xué)調(diào)查以及潛在誘因分析。兩項(xiàng)大樣本研究結(jié)果表明繼發(fā)性血小板增多癥是最常見的血小板增多癥類型，一般不超過600×109/L，占成人病例的88%～97%[3,4]，另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)兒童患者中出現(xiàn)繼發(fā)性血小板增多比例也極高[5]。本研究中脊柱側(cè)凸患者無論兒童還是成人均可以發(fā)生血小板增多癥，以兒童略多見，可能與兒童的骨髓活躍相關(guān)，但性別比例上無差異。

目前，尚無關(guān)于脊柱側(cè)凸患者術(shù)后發(fā)生血小板增多癥幾率的相關(guān)報(bào)道。本研究中出現(xiàn)中度及以上血小板增多的比例約為0.88%（22/2512），及以上血小板增多的比例約為0.24%（6/2512），極度增高者為個(gè)例。Chiarello等[6]報(bào)道住院患兒發(fā)生血小板輕度增多約占72%～86%，中度增多約為6%～8%，極度增多約為0.5%～3%，可能是與住院患兒疾病偏內(nèi)科和重癥相關(guān)，而本研究中多為單純脊柱側(cè)凸患者，機(jī)體水平相對(duì)正常。另外，本研究中術(shù)后發(fā)生血小板增多更多見于先天性脊柱側(cè)凸患兒，可能是該類患兒年齡更小、體質(zhì)相對(duì)差、相同的手術(shù)操作帶來的創(chuàng)傷相對(duì)更大、機(jī)體反應(yīng)更活躍，因此更容易出現(xiàn)血小板變化。目前，沒有更多的病例和證據(jù)來闡明不同脊柱畸形類型與血小板增多之間的關(guān)聯(lián)性，Hasle等[7]報(bào)道神經(jīng)纖維瘤患者似乎更容易出現(xiàn)血小板增多，但尚無更多的病例和深入的機(jī)制闡述。

本研究中研究組普遍存在術(shù)中出血多和術(shù)后貧血狀態(tài)，這也說明貧血和鐵缺乏在繼發(fā)性血小板增多癥中扮演重要的作用。目前缺鐵性貧血被認(rèn)為是血小板增多癥常見的潛在致病因素之一[8,9]。輸血或應(yīng)用鐵劑等糾正貧血的治療可以減少骨髓應(yīng)激，從而有助于血小板的恢復(fù)，本研究中研究組患者隨訪可以看出較明顯的趨勢(shì)。

除貧血外，血小板的異常增多也可能是對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷因素如急性感染、慢性炎癥、惡性腫瘤和手術(shù)損傷等的反應(yīng)[10]。本研究中部分患者出現(xiàn)肺部并發(fā)癥和切口愈合問題，導(dǎo)致病程中出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱以及炎癥指標(biāo)異常。已有研究顯示血小板增多可出現(xiàn)在復(fù)雜的炎性細(xì)胞因子環(huán)境中，促血小板生成素（thrombopoietin,TPO）是產(chǎn)生血小板的初始因子[11,12]，但很多其他細(xì)胞因子如白介素家族的 IL-1[13,14]、IL-4、IL-6[15,16]和IL-11[17]也在促使血小板增多中發(fā)揮重要作用。血小板增多癥患者還有很多急性反應(yīng)階段標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、鐵蛋白、血沉（ESR）[12]等也會(huì)升高，說明它們共同參與了炎癥反應(yīng)。

血小板增多引起的血栓并發(fā)癥可能是脊柱外科和兒科醫(yī)師最關(guān)心的問題，盡管這并不常見。眾所周知，骨科大手術(shù)本身就是圍手術(shù)期血栓風(fēng)險(xiǎn)的高危因素之一，何況血小板這一主要凝血細(xì)胞升高可能會(huì)進(jìn)一步增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。Ho等[18]的一項(xiàng)隊(duì)列研究中提出ICU重癥患者如出現(xiàn)血小板增多癥，則后續(xù)靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加。對(duì)于脾切除患者而言，極度血小板增多可以導(dǎo)致血栓事件如急性心肌梗死、深靜脈血栓和肺栓塞[19,20]。繼發(fā)性血小板增多癥被認(rèn)為是血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是在一些創(chuàng)傷手術(shù)患者中[21]，但目前研究均顯示其發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，約為1.6%[3]，即使在極度血小板增多患者中，血栓風(fēng)險(xiǎn)也僅為4%～6%[22]。本研究中研究組未出現(xiàn)血栓并發(fā)癥，極度血小板增多的2例患者也未出現(xiàn)，可能原因是病例數(shù)尚少，另外患者相對(duì)年輕、無特殊合并癥及其他血栓高危因素，但同時(shí)也說明繼發(fā)性血小板增多癥導(dǎo)致血栓的風(fēng)險(xiǎn)幾率還是相對(duì)比較低的。

繼發(fā)性血小板增多癥通常認(rèn)為是一個(gè)自限的過程，針對(duì)其潛在病因進(jìn)行對(duì)癥治療后一般可以自行恢復(fù)。本研究中研究組患者經(jīng)過對(duì)癥支持以及治療相關(guān)并發(fā)癥后，血小板水平最終均恢復(fù)正常，血小板升高峰值低者相對(duì)恢復(fù)更快，大部分患者在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常，1例極度血小板升高者恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4年，具體原因尚不明確。

脊柱側(cè)凸矯形術(shù)后血小板增多應(yīng)該加以重視和必要的處理。脊柱側(cè)凸患者中兒童占有較大比例，要小心鑒別原發(fā)性血小板增多癥，避免漏診和耽誤治療。對(duì)于繼發(fā)性血小板增多癥而言，潛在相關(guān)因素需盡早處理，對(duì)于其恢復(fù)和減少血栓風(fēng)險(xiǎn)有益。大部分患者無需特殊藥物治療，極度血小板增高者可應(yīng)用阿司匹林預(yù)防血栓。

綜上，脊柱側(cè)凸患者術(shù)后出現(xiàn)血小板增多的情況及預(yù)后如下：①可以出現(xiàn)中度及以上血小板增多甚至是極度增高，盡管發(fā)生率不高；②絕大部分為繼發(fā)性血小板增多癥，以先天性脊柱側(cè)凸略多見，可能與年齡偏小有關(guān)；③手術(shù)創(chuàng)傷大、出血多、貧血或鐵缺乏、感染（包括肺部、切口等）可能是導(dǎo)致血小板增多癥的危險(xiǎn)因素；④術(shù)后出現(xiàn)的繼發(fā)性血小板增多癥是自限的；⑤繼發(fā)性血小板增多癥對(duì)于增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低，但也應(yīng)加以重視，監(jiān)測(cè)和必要的治療是需要的。

[1]Schafer AI.Thrombocytosis.N Engl J Med.2004,350(12):1211-1219.

[2]Harrison CN,Bareford D,Butt N,et al.Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis.Br J Haematol,2010,149(3):352-375.

[3] Griesshammer M,Bangerter M,Sauer T,et al.Aetiology and clinical significanceof thrombocytosis:analysis of 732 patients with anelevated platelet count.JIntern Med,1999,245(3):295-300.

[4] Santhosh-Kumar CR,Yohannan MD,Higgy KE,et al.Thrombocytosis in adults:analysis of 777 patients.JIntern Med,1991,229(6):493-495.

[5]Yohannan MD,Higgy KE,Al-Mashhadani SA,et al.Thrombocytosis.Etiologic analysis of 663 patients.Clin Pediatr(Phila),1994,33(6):340-343.

[6]Chiarello P,Magnolia M,Rubino M,et al.Thrombocytosis in children.Minerva Pediatr,2011,63(6):507-513.

[7]Hasle H,Nir M,Tommerup N.Prolonged extreme thrombocytosis associated with neurofibromatosis type 1.J Pediatr,1997,130(2):317-319.

[8]KukuI,Kaya E,Yologlu S,etal.Platelet counts in adults with iron deficiency anemia.Platelets,2009,20(6):401-405.

[9]Akan H,Giiven N,AydogduI,etal.Thrombopoietic cytokines in patients with iron deficiency anemia with or without thrombocytosis.Acta Haematol,2000,103(3):152-156.

[10]Mantadakis E,Tsalkidis A,Chatzimichael A.Thrombocytosis in childhood.Indian Paediatr,2008,45(8):669-677.

[11]Kaushansky K.Thrombopoietin:the primary regulator of platelet production.Blood,1995,86(2):419-431.

[12]Kaushansky K.Thrombopoietin and the hematopoietic stem cell.Blood,1998,92(1):1-3.

[13]Alexandrakis MG,Passam FH,MoschandreaIA,et al.Levels of serum cytokines and acute phase proteins inpatients with essential and cancer-related thrombocytosis.Am J Clin Oncol,2003,26(2):135-140.

[14]Dan K,Gomi S,Inokuchi K,et al.Effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor on megakaryocytopoiesis:mechanism of reactive thrombocytosis.Acta Haematol,1995,93(2-4):67-72.

[15]Folman CC,Ooms M,Kuenen BB,et al.The role of thrombopoietin in post-operative thrombocytosis.Br J Haematol,2001,114(1):126-133.

[16]Ishiguro A,Suzuki Y,Mito M,et al.Elevation of serum thrombopoietin precedes thrombocytosis in acute infections.Br J Haematol,2002,116(3):612-618.

[17]ErtenliI,Kiraz S,Oztürk MA,etal.Pathologic thrombopoiesis ofrheumatoid arthritis.RheumatolInt,2003,23(2):49-60.

[18]Ho KM,Yip CB,Duff O.Reactive thrombocytosis and risk of subsequent venous thromboembolism:a cohort study.J Thromb Haemost,2012,10(9):1768-1774.

[19]Khan PN,Nair RJ,Olivares J,etal.Postsplenectomy reactive thrombocytosis.Proc(Bayl Univ Med Cent),2009,22(1):9-12.

[20]Oida T,Kano H,Mimatsu K,et al.Thrombocytosis following splenectomy:with or without additional organ resection.Hepatogastroenterology,2012,59(116):1033-1035.

[21]Kashuk JL,Moore EE,Johnson JL,et al.Progressive postinjury thrombocytosisisassociated with thromboembolic complications.Surgery,2010,148(4):667-675.

[22]Buss DH,Stuart JJ,Lipscomb GE.The incidence of thrombotic and hemorrhagic disorders in associationwithextreme thrombocytosis:an analysis of 129 cases.Am J Hematol,1985,20(4):365-372.