朱云樓 王 巍

(1上海市第十人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200072; 2復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科 上海 200040)

膽囊癌是膽道最常見的惡性腫瘤,確切發(fā)病機制目前仍不明確[1],患者(尤其是處于進展期)預(yù)后極差,總體5年生存率極低(<5%)。早期診斷膽囊惡性腫瘤較為困難,因患者可無明顯癥狀,即使存在腹痛、黃疸、消瘦等非特異癥狀[2],也容易被忽視或者誤診,部分患者因接受膽囊切除而意外被確診。本病放化療療效欠佳,手術(shù)切除是當前唯一具有根治可能的治療手段,但即使膽囊內(nèi)原發(fā)病灶浸潤程度尚淺,患者也可能已存在肝臟浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,為根治帶來困難,同時也影響預(yù)后。那么是否有某項指標對于推測膽囊癌患者預(yù)后有一定意義？腫瘤標志物檢測已被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的診治中,但目前本病仍缺乏具有特異性陽性表達的腫瘤標志物。以往有學(xué)者研究單個腫瘤標志物或者多個腫瘤標志物聯(lián)合應(yīng)用對于膽囊癌診斷的臨床意義,比如CA199、CA242、CA125等[3-5]。但血清CA199水平易受膽胰疾病影響[6],并且其中具體某一腫瘤標志物表達情況對于膽囊癌患者來說到底有何意義仍未被研究透徹。惡性腫瘤常伴隨糖鏈合成、降解以及連接相關(guān)分子的異常改變,從而導(dǎo)致蛋白異常糖基化[3]。CA125是一種高度糖基化的黏蛋白,本文分析膽囊癌患者血清CA125水平及其所具有的臨床診治意義。

資 料 和 方 法

病例資料通過搜集、分析2003年7月1日至2016年1月31日由復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科術(shù)后確診的58例膽囊腺癌患者入院次日檢測所得血清CA125水平,及同一時間段內(nèi)74例正常對照人群(經(jīng)門診入院診治,完善包括CA125在內(nèi)的腫瘤標志物血清水平檢測,而因膽道疾病切除膽囊,術(shù)后病理檢查排除膽道腫瘤可能)、25例單純急性膽囊炎發(fā)作患者、14例膽囊腺瘤患者上述指標的檢測數(shù)據(jù)。58例膽囊癌患者術(shù)后病理(包括病理類型、病理分期、分化程度、腫瘤酶標)、隨訪信息及上述共171例患者入院時性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)等也納入該研究。

膽囊癌患者分期58例患者術(shù)前均未接受放療、化療、靶向治療。依據(jù)美國腫瘤聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第7版膽囊惡性腫瘤TNM分期方法,Ⅰ期3例(5.17%,其中Ⅰa期1例,Ⅰb期2例),Ⅱ期16例(27.59%),Ⅲa期6例(10.34%),Ⅲb期7例(12.07%),IVa期9例(15.52%),Ⅳb期17例(25.86%)。

分組及基本信息上述171例患者中,74例正常對照患者為對照組,25例急性膽囊炎患者為急性膽囊炎組,14例膽囊腺瘤患者為腺瘤組,58例膽囊癌患者為膽囊癌組。各組患者基本信息數(shù)據(jù)見表1。

血液樣本采集、處理及血清樣本檢測171例患者均為入院次日清晨空腹12 h以上,抽取靜脈血2 mL,于干燥試管中,分離血清后,20 ℃保存。采用德國羅氏試劑,以電化學(xué)免疫法檢測血CA125水平。設(shè)定血清CA125的正常值范圍分別為:0～35.00 U/mL,當上述指標血清表達水平高于正常值上限時便被認為呈陽性表達。

表1 171例患者分組及基本信息Tab 1 Groups and basic information of 171 patients

(1)P<0.05,vs.control group;(2)P<0.01,vs.gallbladder adenoma.

結(jié) 果

膽囊癌患者手術(shù)方式58例膽囊癌患者中,7例接受單純膽囊切除術(shù);19例接受膽囊癌根治術(shù);6例接受膽囊癌擴大根治術(shù);26例接受姑息性手術(shù)。具體病理分期、手術(shù)方式及腫瘤分化情況見表2。

表2 58例膽囊癌患者病理分期、手術(shù)方式及腫瘤分化情況Tab 2 TNM stage ,operative method and differentiation of 58 GBC patients (n)

58例患者除7例行膽囊切除外皆接受區(qū)域淋巴結(jié)(肝十二指腸韌帶及遠處淋巴結(jié))清掃。其中26例接受姑息性手術(shù),因病情進展雖接受膽囊癌根治術(shù)或擴大根治術(shù)但仍未將腫瘤全部切除。

術(shù)后并發(fā)癥及死亡率58膽囊癌患者術(shù)后出現(xiàn)明顯并發(fā)癥者10例(17.24%),其中:肺內(nèi)感染3例;胃排空障礙3例;手術(shù)創(chuàng)面感染2例;腸瘺1例;腸梗阻1例,見表3。該10例平均年齡為(64.70±7.82) 歲,與膽囊癌1組(Ⅰ～Ⅲa期)及2組(Ⅲb～Ⅵb期)患者之間,年齡差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。圍手術(shù)期死亡患者3例(5.17%),原因為:肺內(nèi)感染2例;肝衰竭(由腫瘤侵犯膽管引起梗阻性黃疸) 1例。該3例患者年齡分別為:88 、88及63 歲。

表3 10例術(shù)后出現(xiàn)明顯并發(fā)癥患者信息Tab 3 Postoperative complications of 10 patients

171例患者血清CA125檢測水平及差異膽囊癌1組血清CA125表達水平與對照組[(13.63±11.13) U/mL]、急性膽囊炎組[(14.62±11.08) U/mL]及腺瘤組[(12.89±10.11) U/mL]相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但膽囊癌2組[(58.23±94.53) U/mL]高于上述4組,差異具有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

58例膽囊癌患者術(shù)前血清CA125表達情況58例膽囊癌患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者35例(Ⅰ期3例;Ⅱ期16例;Ⅲa期6例;T4N0M0期9例;T4N0M1期1例),僅1例術(shù)前血清CA125呈陽性表達,23例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者僅2例患者術(shù)前血清CA125呈陰性表達。此研究中,膽囊癌患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,術(shù)前血清CA125陽性率僅為2.86%(1/35),而存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時,該指標陽性率達到91.03% (21/23);膽囊癌原發(fā)病灶浸潤深度不同時,術(shù)前血清CA125差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表4)。以血清CA125陽性表達水平來推測患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變存在與否,其靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為:91.30%、97.14%、95.45%及94.44%。

表4膽囊癌患者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在時術(shù)前血清CA125水平差異
Tab4PreoperativeserumCA125levelofGBCpatientswithoutlymphaticmetastasis

ItemPhase Ⅰ (T1N0M0)Phase Ⅱ (T2N0M0)Phase Ⅲa (T3N0M0)Phase Ⅳa (T4N0M0)Phase Ⅳb (T4N0M1)CA125 (U/mL)18.27±10.7812.85±7.6719.22±12.3417.39±7.6016.2BMI (kg/m2)26.69±8.5223.21±3.0123.30±3.1423.39±2.9721.48Age (y)60.67±3.2167.06±15.8370.67±15.1668.11±7.0160.00

血清CA125表達水平與臨床及病理參數(shù)的關(guān)系膽囊癌患者血清CA125陽性表達與否與患該病者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈明顯相關(guān)性(χ2=46.12,P=0.00),與其他臨床及病理參數(shù)無明顯相關(guān)性(表5)。

表5 血清CA125表達與患者臨床及病理參數(shù)的關(guān)系Tab 5 Connection between CA125 and parameters of patients

術(shù)前血清CA125水平預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否的準確性膽囊癌患者術(shù)前血清CA125是否呈陽性表達對于術(shù)前推測患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況具有較高的準確性(AUC=0.969,圖1)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍不同時患者血清CA125表達水平上述23例患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍分別為:肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例;遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例。此兩組患者之間血清CA125差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者皆明顯升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表6)。

術(shù)后生存情況58例膽囊癌患者中,3例(5.17%)圍手術(shù)期間死亡,5例(8.62%)失訪。共計50例術(shù)后獲得隨訪(其中膽囊癌1組23例,膽囊癌2組27例)。隨訪時間為2～147個月,中位隨訪時間為14個月。

圖1 術(shù)前血清CA125表達水平推測淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否的準確性Fig 1 The accuracy of preoperative CA125 toinfer lymphatic metastasis

術(shù)前血清CA125呈不同表達時患者的生存情況50例術(shù)前檢測血清CA125并于術(shù)后獲得隨訪的患者中,陽性表達組與陰性表達組相比,近期生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),但陰性表達組遠期生存率明顯高于陽性表達組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表7、圖2)。

表6 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍不同時血清CA125表達水平Tab 6 Surem CA125 level of paitents with different lymphatic metastasis

(1)vs.N0,P<0.05.

表7 膽囊癌患者術(shù)后生存情況Tab 7 Postoperative survival rate of patients

圖2 50例患者生存曲線Fig 2 Survival curve of 50 patients

影響預(yù)后的單因素分析單因素分析結(jié)果表明,膽囊癌原發(fā)病灶浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶有無、血清CA125是否呈陽性表達是影響遠期預(yù)后的因素,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(表8)。

表8 影響膽囊癌患者預(yù)后的單因素分析Tab 8 Univariate analysis of factors related to survival

NS:Non-specific.

影響預(yù)后的多因素分析多因素分析結(jié)果提示,術(shù)前血清CA125是否呈陽性表達、膽囊癌原發(fā)病灶浸潤程度是影響患者遠期預(yù)后的獨立因素(表9)。

表9 影響膽囊惡性腫瘤患者預(yù)后的COX回歸多因素分析Tab 9 Multivariate analysis of factors related to survival

討 論

膽囊癌發(fā)病率占消化道惡性腫瘤第5位,確切發(fā)病機制目前仍不明,當前無較為有效之放化療方案,手術(shù)切除是具有唯一根治可能的治療手段。

膽囊肌層與漿膜層之間存在的結(jié)締組織內(nèi)含有豐富淋巴管,膽囊淋巴沿引流淋巴管經(jīng)膽囊淋巴結(jié)注入膽總管周圍淋巴結(jié)、門靜脈旁淋巴結(jié)以及肝動脈旁淋巴結(jié),最后匯入遠處淋巴結(jié)群。膽囊癌淋巴轉(zhuǎn)移途徑及范圍與淋巴引流途徑一致,癌灶侵犯肌層時,即可出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(本研究中,原發(fā)病灶為T1b期者4例,2例已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。隨著原發(fā)病灶浸潤程度加深,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率也逐漸升高。既往研究結(jié)果提示,原發(fā)病灶浸潤深度為T1a、T1b、T2、T3及T4期時,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為:<2.5%[7-8]、15%～25%[9-10]、39%～54%[11-12]、45%～70%[13]及69%[11-12]。原發(fā)灶浸潤程度相同時,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否為病理分期提供重要信息,嚴重影響預(yù)后[7,9-10,14-16]。AJCC第7版膽囊惡性腫瘤TNM分期中,一旦出現(xiàn)肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,病理分期至少為Ⅲb期,而無論原發(fā)病灶浸潤深度及范圍如何,一旦出現(xiàn)遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,直接被劃分為最高分期(即Ⅳb期)[17]。

通過手術(shù)將被腫瘤侵犯的淋巴結(jié)切除,確實可降低復(fù)發(fā)率[18]。現(xiàn)有診治指南使得大部分T1b、T2期患者接受了不必要的預(yù)防性淋巴結(jié)清掃。本研究中26例(44.83%)患者接受了肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)或者遠處淋巴結(jié)清掃,但僅8例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。是否有某些檢測方法對于術(shù)前推測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍遠近具有較高靈敏度及特異性？

MRCP可較準確檢測出患者是否存在腫瘤侵犯肝臟、血管、膽管情況,但對于檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否靈敏度較低(僅為56%)[19]。雖然CT是膽囊癌診治常用檢查,若膽囊癌侵犯淋巴結(jié)數(shù)目較少、直徑小于1.0 cm、未出現(xiàn)聚集融合現(xiàn)象、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)部因缺乏血供而出現(xiàn)壞死液化時,CT很難區(qū)分轉(zhuǎn)移病灶存在與否或者可疑病灶的良惡性[10,19]。PET-CT可發(fā)現(xiàn)隱匿轉(zhuǎn)移性病變或意外復(fù)發(fā)癌灶[20-21],但當被轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)部壞死、崩解、液化時,該檢測方法難以對其進行評估[12]。可見,僅憑影像學(xué)檢測手段判斷、評估膽囊惡性腫瘤是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有一定困難。

以往有學(xué)者研究認為CA125聯(lián)合其他腫瘤標志物檢測時有助于提高該病診斷特異性,且隨著臨床分期進展患者血清CA125敏感性逐漸增加,但具體是何種臨床病理因素與血清CA125表達有關(guān)并不清楚。本研究發(fā)現(xiàn):膽囊癌患者術(shù)前血清CA125是否呈陽性表達,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否具有相關(guān)性,與其他臨床及病理參數(shù)無關(guān)。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時術(shù)前血清CA125水平及陽性率都明顯較低,與正常人群無異;而出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后,血清CA125水平及陽性率明顯上升。故而認為術(shù)前血清該指標陽性表達對于推測患者是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高準確性,靈敏度及特異度分別為91.30%及97.14%。

膽囊惡性腫瘤患者病程早期可無明顯癥狀,確診時往往病情已進入進展期難以根治,部分早期患者即使接受根治性手術(shù),也容易出現(xiàn)復(fù)發(fā),并且目前本病缺乏有效的放化療方案,故而患者預(yù)后極差。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CA125水平與膽囊癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶存在與否具有相關(guān)性,術(shù)前呈陰性表達者遠期生存率優(yōu)于陽性者。單因素及多因素分析結(jié)果提示術(shù)前血清CA125水平是影響患者預(yù)后的因素,而且是獨立因素,故而予以完善該指標檢查可能有助于推測患者預(yù)后。

參 考 文 獻

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