吳小肄 王維貴 鄭穎馨 朱 靜

(復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科 上海 200090)

宮頸癌的發(fā)生率和死亡率近年來在發(fā)達國家有明顯減少,但是全球?qū)m頸癌的新發(fā)病例數(shù)仍居高不下,2012年新發(fā)病例估計為528 000例,死亡病例估計為266 000例[1]。85%的宮頸癌發(fā)生于發(fā)展中國家,是女性中死亡率最高的惡性腫瘤,2015年中國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示有98 900例新發(fā)宮頸癌,30 500例宮頸癌患者死亡[2]。

1994年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(FIGO)第14屆蒙特利爾年會修正的宮頸癌分期首次定義宮頸癌ⅠA1期[3],指的是鏡下浸潤癌,即間質(zhì)浸潤深度不超過3 mm,浸潤寬度不超過7 mm。有脈管間隙浸潤的,包括靜脈和淋巴管,不改變分期。宮頸癌ⅠA期患者可占同時期宮頸癌新發(fā)病例的25%(56/224),但其預后良好,生存率可達到99%[4]。由于宮頸細胞學篩查項目的廣泛開展,宮頸癌前病變得以及時診斷,據(jù)估計美國每年有600 000例患者被診斷出宮頸上皮內(nèi)病變[5],同時隨著對這些宮頸上皮內(nèi)病變患者的定期檢查,微小浸潤宮頸癌的診斷例數(shù)也有增多,診斷時患者的年齡相應提前。生存率高和年輕化勢必使患者對治療后生活質(zhì)量,甚至生育功能提出了新的要求。

本研究回顧性觀察復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2005—2014年收治的宮頸癌ⅠA1期診斷和治療的變化趨勢,探索如何提高宮頸癌ⅠA1期的診斷效率以及針對患者個體化的、既安全又趨于保守的合理治療手段。

資 料 和 方 法

病例和數(shù)據(jù)收集檢索本院宮頸惡性腫瘤電腦信息登錄系統(tǒng)和收藏病史,確認并收集2005—2014年間收治的宮頸癌ⅠA1期患者共721例。由2名高年資婦科醫(yī)師根據(jù)病史記錄,提取相關(guān)信息,以表格形式記錄,并且完成隨訪記錄和電話回訪。表格登錄信息包括:診斷時年齡、有無癥狀、是否有高危型HPV檢測及檢測結(jié)果、是否活檢以及活檢病理結(jié)果、是否宮頸錐切及病理結(jié)果;初次最高治療的手術(shù)類型、手術(shù)途徑、盆腔淋巴結(jié)是否切除、卵巢是否切除、輔助放療、輔助化療、是否失訪及隨訪年限、是否復發(fā)、復發(fā)時間、是否死亡。

手術(shù)方式初次最高治療的手術(shù)類型包括保留生育功能的宮頸錐切術(shù)[高頻電波環(huán)切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP),電刀錐切術(shù)或冷刀錐切術(shù)]、全子宮切除術(shù)(Type A)、根治性的子宮根治術(shù)(Type C)和改良根治術(shù)(Type B)[6]。所有的手術(shù)均由有資質(zhì)和經(jīng)驗的婦科醫(yī)師完成,術(shù)前患者和家屬均知情同意并簽字。所有的冰凍切片、石蠟切片及病理報告均由經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師完成。所有病例的診斷根據(jù)FIGO (1994—2009)分期確立?；颊咝g(shù)后1個月復診,隨后5年內(nèi)每3～6個月復診1次,復診檢查項目包括婦科檢查、細胞學檢查、婦科超聲檢查,必要時盆腔MRI檢查和腹部CT檢查。

統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。統(tǒng)計學方法包括Pearsonχ2檢驗,確切概率法和Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

宮頸癌ⅠA1期患者診斷情況10年間共收治宮頸癌ⅠA1期患者721名,2005年收治21例(2.9%),為人數(shù)最少年份;2014年收治130例(18.0%),為人數(shù)最多年份(圖1)?；颊咂骄挲g(42.41±7.58)歲,平均年齡最低為2006年的(38.74±7.42)歲,最高為2012年的(44.04±8.46)歲(圖2)。

721例宮頸癌ⅠA1期患者中,396例(54.9%)患者無癥狀,為體檢發(fā)現(xiàn);325例(45.1%)因為不規(guī)則陰道流血、絕經(jīng)后陰道流血、陰道分泌物異常就診。10年中婦科體檢發(fā)現(xiàn)異常的病例數(shù)從2005年的8人升至2014年的83人,占當年新發(fā)病例總數(shù)的比例最低為2006年的32.4%,最高為2012年的67.9%(P<0.01)。有高危型HPV-DNA結(jié)果的患者163例,從2005和2007年的2例增加到2014年的78例,占當年新發(fā)病例的比例從2007年的3.4%增加到2014年的60.0%(P<0.01),而高危型HPV檢測結(jié)果的陽性率為90.8%。

圖1 2005—2014年收治的宮頸癌ⅠA1期患者人數(shù)Fig 1 The number of patients with cervical cancer of stage IA1 from 2005 to 2014

圖2 2005—2014年收治的宮頸癌ⅠA1期患者年齡Fig 2 The age of patients with cervical cancerof stage IA1 from 2005 to 2014

宮頸活檢檢出宮頸癌ⅠA1期患者82例(11.4%),從2010和2011年的5例增加到2014年的17例,占當年新發(fā)病例的比例最低為2011年的5.0%,最高為2005年的28.6%。宮頸錐切檢出宮頸癌ⅠA1期患者共640例(89.9%),從2005年的8例增加到2014年的124例,占當年新發(fā)病例的比例從2005年的38.1%增加到2012年的97.5%(P<0.01,表1)。病理類型:鱗癌700例(97.1%),黏液腺癌15例(2.1%),腺鱗癌6例(0.8%)。

宮頸癌ⅠA1期患者手術(shù)情況721例宮頸癌ⅠA1期患者中,220例(30.5%)接受了經(jīng)腹手術(shù),471例(65.3%)腹腔鏡手術(shù),30例(4.2%)經(jīng)陰道手術(shù)。2005年21例新發(fā)病例完全采用經(jīng)腹手術(shù);2006年腹腔鏡手術(shù)2例(5.9%),經(jīng)陰道手術(shù)1例(2.9%);2010年起腹腔鏡手術(shù)人數(shù)和比例明顯增加,為62例(66.7%),經(jīng)腹手術(shù)為26例(28.0%);2014年腹腔鏡手術(shù)升至117例(90.0%),其余13例(10.0%)接受經(jīng)陰道手術(shù),微創(chuàng)比例升至100.0% (圖3)。2005—2009年與2010—2014年的開腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、經(jīng)陰道手術(shù)的例數(shù)和占同時期總例數(shù)的比例見表2,2010—2014年的腹腔鏡手術(shù)明顯多于2005—2009年經(jīng)腹手術(shù)明顯減少(P<0.01)。

表1 宮頸癌ⅠA1期患者的臨床特點Tab 1 The clinical characteristics of patients with cervical cancer of stage ⅠA1 n (%)

圖3 2005—2014年經(jīng)腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、陰式手術(shù)的患者人數(shù)Fig 3 The number of patients undergoing laporotomy,laparoscopy or transvaginal operation from 2005 to 2014

從手術(shù)范圍來看,19例(2.6%)接受了宮頸LEEP,528例(73.2%)接受了全子宮切除術(shù)(Type A),174例(24.1%)接受了根治性子宮切除術(shù)(Type B或Type C)。2005年7例(33.3%)接受了全子宮切除術(shù),14例(66.7%)接受了根治性子宮切除術(shù);2010年起接受全子宮切除術(shù)的人數(shù)和比例明顯增加,為75例(80.6%),根治性子宮切除術(shù)為18例(19.4%);2012—2014年宮頸癌ⅠA1期手術(shù)明顯趨于保守,2012年全子宮切除術(shù)68例(84.0%),根治性手術(shù)13例(16.0%);2013年宮頸錐切術(shù)2例(2.1%),全子宮切除術(shù)80例(85.1%),根治性手術(shù)12例(12.8%);2014年宮頸錐切術(shù)11例(8.5%),全子宮切除術(shù)96例(73.8%),根治性手術(shù)23例(17.7%)(P<0.01,圖4)。2005—2009年度與2010—2014年度以宮頸錐切術(shù)、全子宮切除術(shù)、根治性子宮切除術(shù)為初次最高治療的病例數(shù)和占同時期總例數(shù)的比例見表3,2010—2014年根治性手術(shù)較2005—2009年明顯減少(P<0.01)。

表2 2005—2009年與2010—2014手術(shù)途徑變化的比較Tab 2 The comparison of surgical approach between 2005-2009 and 2010-2014 [n (%)]

宮頸癌ⅠA1期患者中接受卵巢切除手術(shù)158例(22.3%),其中2005年卵巢切除術(shù)9例,占當年新發(fā)病例的42.9%,比例最高;2006年卵巢切除術(shù)患者3例,占當年新發(fā)病例的9.1%,比例最低。接受盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)的患者139例(19.4%),其中2005年11例,占當年新發(fā)病例的52.4%,比例最高;2006年盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)3例,占當年新發(fā)病例的8.8%,比例最低。卵巢切除或盆腔淋巴結(jié)切除的患者均未見卵巢或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

宮頸癌ⅠA1期患者隨訪情況721例宮頸癌 ⅠA1期患者失訪35例(平均失訪率4.9%),其中失訪最高為2005年7例(33.3%),最低為2014年0例,隨訪時間(44.82±27.64)個月。686例患者隨訪期內(nèi)無死亡,僅1例患者2010年LEEP切緣陽性、LVSI陰性,行全子宮切除術(shù)后4年陰道頂浸潤性宮頸鱗癌復發(fā)(P>0.05)。根據(jù)切緣特征進行后續(xù)處理及隨訪結(jié)果統(tǒng)計(表4)。

圖4 2005—2014年以宮頸錐切術(shù)、全子宮切除術(shù)、根治性 子宮切除術(shù)(子宮根治術(shù)或改良根治術(shù))治療的患者人數(shù)Fig 4 The number of patients administered with conization, hysterectomy,radical or modified radical hysterectomy from 2005 to 2014

表4 不同宮頸切緣特征的后續(xù)治療方案及隨訪結(jié)果Tab 4 The subsequent management and outcome of patients with different pathologic findings of margins

The number of cases with residual disease was within parentheses.aThere was no significant difference in mortality among different management.

討 論

本文回顧性總結(jié)了2005—2014年間721例宮頸癌ⅠA1期患者診斷情況的變化特點,認為婦科體檢和宮頸錐切術(shù)在宮頸癌ⅠA1期診斷中的地位有了明顯的提高;同時這10年間宮頸癌ⅠA1期的手術(shù)途徑和手術(shù)范圍也有了明顯的變化:在宮頸癌ⅠA1期手術(shù)治療中腹腔鏡手術(shù)逐漸替代了經(jīng)腹手術(shù),根治性子宮切除術(shù)的比例也在顯著降低。非前瞻性、非隨機研究為本研究最大的缺點,但本研究的樣本量之大為國內(nèi)外文獻報道之最。

本研究中大多數(shù)患者無癥狀,為婦科體檢時發(fā)現(xiàn)異常;宮頸錐切術(shù)(LEEP或冷刀錐切術(shù))在宮頸癌ⅠA1期的診斷中發(fā)揮了重要作用。微小浸潤宮頸癌的診斷一般需要下列步驟:細胞學檢查、陰道鏡檢查、陰道鏡下宮頸活檢、LEEP或冷刀錐切。關(guān)于宮頸涂片在微小浸潤宮頸癌診斷中的意義仍存在爭議[4]。HPV檢測隨著患者篩查意識的加強,檢測普及率明顯上升;檢測方法從細胞學逐漸過渡到準確性更高的PCR檢測,以期陽性率不斷提高,從而體現(xiàn)其重要的輔助診斷價值。其他各種診斷方法也存在一定的缺陷:宮頸活檢不能充分代表宮頸的病變情況,但也有文獻報道[7]通過宮頸錐切最后確認的739例宮頸癌患者中,宮頸活檢漏診僅43例(5.8%);LEEP的標本邊緣由于熱損傷可能影響切緣狀態(tài)的評估;冷刀錐切術(shù)的可靠性與術(shù)者切除錐體的寬度和深度有關(guān)。

關(guān)于宮頸癌ⅠA1期手術(shù)治療的爭議在于,因其低轉(zhuǎn)移、低復發(fā)及預后好,能否將其與其他宮頸癌的手術(shù)治療區(qū)分開來。宮頸錐切既可以作為診斷步驟,又可以作為治療方法,其病理結(jié)果也為預后提供了很多信息。一旦宮頸癌ⅠA1期的診斷經(jīng)宮頸錐切術(shù)得以確立,切緣狀態(tài)陰性的患者殘留不典型病變的風險很小;相當數(shù)量的局部切除術(shù)的宮頸癌ⅠA1期患者切緣為宮頸上皮內(nèi)病變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)Ⅰ～Ⅲ級,提示高級別CIN或多灶性的宮頸浸潤癌殘留可能[8]。既往的研究發(fā)現(xiàn),LEEP加冷凝術(shù)可作為無淋巴血管間隙浸潤(lymph-vascular space invasion,LVSI)的宮頸鱗癌ⅠA1期的最終治療,即使宮頸外切緣仍有CINⅡ～Ⅲ亦可行,但術(shù)后必須仔細隨訪[9]。本文中切緣陽性患者均行進一步手術(shù),其術(shù)后病灶殘留率高于切緣陰性者,切緣陰性未手術(shù)患者11例,隨訪過程中未見復發(fā)。宮頸微小浸潤腺癌患者的治療同相同期別的宮頸鱗癌,宮頸腺癌ⅠA1期的患者可以保守治療,即行宮頸錐切術(shù)[10]。宮頸癌ⅠA1期盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性非常低,約為0.5%,如果LVSI陽性則盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性升高至4%,建議行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)[5]。

但也有報道認為,宮頸冷刀錐切術(shù)加電凝對宮頸癌ⅠA1期是安全的,即使外切緣CINⅢ級,如果能仔細隨訪也同樣安全;內(nèi)切緣為CINⅢ級應再次錐切或者全子宮切除[11]。還有學者認為宮頸錐切術(shù)后如果手術(shù)切緣無癌灶,無論LVSI狀態(tài)如何,可以作為宮頸癌ⅠA1期的最終治療[12]。關(guān)于保守治療較為廣泛接受的意見是:包括深部的切緣都必須陰性,否則應該再次錐切將淺表的腺癌和鱗癌病變完全切除。宮頸癌ⅠA1期如果錐切已經(jīng)保證充分陰性的切緣,則不一定需要更進一步的手術(shù),但保守治療后必須長期密切隨訪[5]。

本研究中發(fā)現(xiàn)自2010年開始,宮頸癌ⅠA1期患者的治療在手術(shù)途徑和手術(shù)范圍兩方面都發(fā)生了顯著的改變。腹腔鏡手術(shù)在宮頸癌ⅠA1期患者治療中的應用顯著增加,于2014年完全替代了經(jīng)腹手術(shù),腹腔鏡手術(shù)作為預后好、生存期長的早期宮頸癌替代治療方案具有微創(chuàng)的優(yōu)點,可以成為基本治療手段,這與大多數(shù)研究結(jié)果相符[13]。手術(shù)范圍方面,根據(jù)宮頸癌NCCN指南,逐漸不再將切緣陰性作為保留生育手術(shù)范圍的必備條件,切緣陽性仍可進行二次宮頸錐切術(shù)。同時,LVSI陽性作為不保留生育功能和根治性手術(shù)依據(jù)的地位逐漸降低。LVSI陽性患者亦可進行保留生育功能手術(shù)。且由于切緣陽性的LVSI陽性患者宮旁轉(zhuǎn)移的可能性較小,且根治性手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高,因此可以行非根治性手術(shù)[14-15],NCCN指南已將全子宮切除術(shù)作為這類患者的可選術(shù)式。結(jié)合本研究結(jié)果,保留生育功能手術(shù)和以全子宮切除術(shù)為主的非根治性手術(shù)數(shù)量及所占比例顯著增加。切緣陽性患者在二次LEEP術(shù)后嚴密隨訪,無復發(fā)病例。僅1例LEEP切緣陽性、 LVSI陰性、行全子宮切除術(shù)者4年后復發(fā),無死亡。根據(jù)前述結(jié)果,我們認為選擇適當術(shù)式的早期宮頸癌患者進行保留生育功能和非根治性手術(shù)可以達到良好的腫瘤學預后。

目前的研究表明宮頸癌ⅠA1期轉(zhuǎn)移率低、復發(fā)率低、預后好。10年間隨著手術(shù)治療明顯的微創(chuàng)化、非根治化,治療效果良好,因此腹腔鏡下全子宮切除術(shù)成為宮頸癌ⅠA1期安全有效的治療手段。宮頸錐切術(shù)在宮頸癌ⅠA1期的診斷中發(fā)揮重要作用,但作為保留生育功能的保守手術(shù),本研究納入例數(shù)較少,而且大多數(shù)病例隨訪時間短,有待進一步探討。

參 考 文 獻

[1] SIEGEL RL,MILLER KD,JEMAL A,etal.Cancer statistics,2015[J].CACancerJClin,2015,65(1):5-29.

[2] CHEN WQ,ZHENG RS,BAADE PD,etal.Cancer statistics in China,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.

[3] BENEDET J,BENDER H,JONES H,etal.FIGO staging classifications and clinical practice guidelines of gynaecological cancers[J].IntJGynaecolObstet,2000,70(2):209-262.

[4] CAIRNS M,CRUICKSHANK M.Treatment and follow-up of women with microinvasive cervical cancer[J].RevinGynaecolPerinatlPract,2006,6(3):126-132.

[5] FALCONER AD.Conservative surgery for early stage cervical carcinoma[J].RevinGynaecolPerinatPract,2006,6(1-2):1-11.

[6] QUERLEU D,MORROW CP.Classification of radical hysterectomy[J].LancetOncol,2008,9(3):297-303.

[7] COSTA S,DE NUZZO M,RUBINO A,etal. Independent determinants of inaccuracy of colposcopically directed punch biopsy of the cervix[J].GynecolOncol,2003,90(1):57-63.

[8] HEFLER LA,POLTERAUER S,SCHNEITTER A,etal.Repeat surgery in patients with cervical cancer stage FIGO IA1:a series of 156 cases and a review of the literature[J].AnticancerRes,2010,30(2):565-568.

[9] LEE SJ,KIM WY,LEE JW,etal.Conization using electrosurgical conization and cold coagulation for international federation of gynecology and obstetrics stage IA1 squamous cell carcinomas of the uterine cervix[J].IntJGynecolCancer,2009,19(3):407-411.

[10] BAALBERGEN A,SMEDTS F,HELMERHORST TJM.Conservative therapy in microinvasive adenocarcinoma of the uterine cervix is justified,an analysis of 59 cases and a review of the literature[J].IntJGynecolCancer,2011,21(9):1640-1645.

[11] KIM WY,CHANG SJ,CHANG KH,etal. Conservative management of stage IA1 squamous cell carcinoma of the cervix with positive resection margins after conization[J].IntJGynecolObstet,2010,109(2):110-112.

[12] SOPRACORDEVOLE F,CHIOSSI G,BARBERO M,etal.Surgical approach and long-term clinical outcome in women with microinvasive cervical cancer[J].AnticancerRes,2014,34(8):4345-4350.

[13] GARABEDIAN C,MERLOT B,BRESSON L,etal.Minimally invasive surgical management of early-stage cervical cancer,an analysis of the risk factors of surgical complications and of oncologic outcomes[J].IntJGynecolCancer,2015,25(4):714-721.

[14] YONEDA JY,BRAGANCA JF,SARIAN LO,etal.Surgical treatment of microinvasive cervical cancer,analysis of pathologic features with implications on radicality[J].IntJGynecolCancer,2015,25(4):694-698.

[15] BOUCHARD-FORTIER G,READE CJ,COVENS A.Non-radical surgery for small early-stage cervical cancer.Is it time?[J].GynecolOncol, 2014,132(3):624-627.