張龔敏 陳卓 郭嘉杰 林卓立 廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認證中心 （廣東 廣州 510080）

正畸矯治器是一種治療牙齒錯位畸形的裝置。傳統(tǒng)的口腔正畸采用鎳鈦合金弓絲與金屬托槽相配合組成的固定矯治器，彈性弓絲穿過托槽的槽溝并傳遞矯正力，這種矯治器雖然能夠很好地達到治療效果，但是不夠美觀、舒適，同時口腔衛(wèi)生維護不好，可能造成牙齦炎癥、牙齒脫礦變色等損害。20世紀90年代以來，作為一種美觀的正畸方法，無托槽隱形矯治器正畸矯正技術(shù)引起了廣泛的關(guān)注和重視。隱形矯治器優(yōu)勢在于其美觀，佩戴時他人難以察覺；沒有弓絲、托槽等異物，不易對口腔造成創(chuàng)傷，異物感不強；支抗控制較好，能夠?qū)崿F(xiàn)良好的轉(zhuǎn)矩控制，對恒牙期非骨性牙頜畸形的非拔牙矯治具有良好的輔助治療作用。

1.原材料控制及生產(chǎn)工藝

圖1.無托槽隱形矯治器生產(chǎn)工藝流程

無托槽隱形矯治器一般由具有醫(yī)療器械注冊證的牙膠片或其他適宜的聚酯等高分子材料經(jīng)工藝加工制成。無托槽隱形矯治器生產(chǎn)工藝流程見圖1。注冊申報時需提供原材料相關(guān)的安全性評價報告，應當選擇具有合法資質(zhì)的原材料供應商并保存供方資質(zhì)證明文件，建立檔案[1]。采購記錄應當滿足可追溯要求，并應當制定口腔掃描數(shù)據(jù)及設計單的接收準則。建議在產(chǎn)品技術(shù)要中以附錄列表的形式提供產(chǎn)品的原材料相關(guān)信息，如注冊證編號、符合的標準等基本信息。

2.生物相容性評價

生物相容性評價接觸時間應為產(chǎn)品與人體的最大累積作用時間。該產(chǎn)品應考慮如下項目：細胞毒性、致敏性、口腔黏膜刺激或皮內(nèi)反應等并根據(jù)產(chǎn)品特殊使用形式考慮急性全身毒性、亞急性/亞慢性毒性、遺傳毒性（Ames回復突變、染色體畸變、小鼠淋巴瘤突變）項目。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括醫(yī)療器械成品的性能指標和檢驗方法，其中性能指標是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標。產(chǎn)品技術(shù)要求應符合國家標準、行業(yè)標準和有關(guān)法律、法規(guī)的要求[2,3]。產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標應不低于YY 0270.2中的相關(guān)要求，檢驗方法應采用行業(yè)標準、藥典中的方法，若采用其他方法則應選擇經(jīng)驗證的方法并說明原因。參考指標如下：①物理性能。外觀、容重、吸水值、溶解值、成型后彈性變量、夾持力、顏色、表面特性、成形性、孔隙（度）、極限撓曲強度、撓曲彈性模量、最大應力強度因子、總斷裂功、表面粗糙度、色穩(wěn)定性、密度、設計、咬合關(guān)系。②化學性能。酸堿度、PH值、重金屬含量、還原物質(zhì)、殘余甲基丙烯酸甲酯單體（如適用）、增塑劑限值。③原材料應為具有醫(yī)療器械注冊證的聚酯等高分子材料。④微生物指標（如適用）。

4.臨床評價

無托槽隱形矯治器不屬于國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的三批免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品。注冊申請人應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價或開展臨床試驗。從安全性評價（如生物相容性、生物安全性等）、產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)標準、適用范圍、使用方法、禁忌癥、防范措施和警告、交付狀態(tài)等方面進行對比。

如開展臨床試驗應在國家食品藥品監(jiān)督管理局認定公布的臨床試驗基地進行。臨床試驗應按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）要求進行，同時應注意以下要求：確保受試人群具有代表性（區(qū)別成人和兒童，考慮申請的適應人群）；臨床試驗例數(shù)為受試者人數(shù)，而不是使用隱形矯治器的數(shù)量；產(chǎn)品適應癥及統(tǒng)計學的要求，一般采取隨機同期對照的方式，即受試者隨機分配至試驗組和對照組，應明確對照組產(chǎn)品有效期、注冊證號、生產(chǎn)商等信息；應明確進行臨床研究的機構(gòu)、負責人等信息。對臨床試驗中如何正確使用產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)應提供必要的培訓。注冊申請人在注冊申報時，應當至少提交倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告。臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，臨床試驗報告中需考慮所有病例是否全部完成隨訪，是否均納入統(tǒng)計，明確失訪原因。臨床試驗報告中需提交統(tǒng)計過程中用到的原始數(shù)據(jù)。臨床試驗報告應由研究單位根據(jù)統(tǒng)計分析報告，出具明確的臨床試驗結(jié)論。臨床試驗結(jié)論需能有效支持擬申請的適應癥，注冊審評同時考慮臨床及統(tǒng)計學意義，注意事項及禁忌癥需考慮排除人群、病例等。

5.小結(jié)

無托槽隱形矯治器與普通無源醫(yī)療器械產(chǎn)品在審評的原則和思路上并沒有很大的區(qū)別，但該類定制式產(chǎn)品一般無適宜、適用的產(chǎn)品標準或技術(shù)審評指導原則，各省、自治區(qū)、直轄市在技術(shù)審評工作中容易出現(xiàn)分歧。本文根據(jù)《醫(yī)療器械注冊管理辦法》及《中華人民共和國藥典》（2015年版），基于現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準的要求，結(jié)合技術(shù)審評的要求及生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)經(jīng)驗對無托槽隱形矯治器的原材料控制、生物相容性評價、技術(shù)要求及臨床評價等安全有效性方面進行分析，以期使無托槽隱形矯治器的注冊技術(shù)審評工作更加完善，保證無托槽隱形矯治器產(chǎn)品的安全、有效。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄定制式義齒的公告[S].國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2016年第195號,2016.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械注冊管理辦法[S].國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號,2014.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則的通告[S].國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第9號,2014.