郭旭峰 張曉彬 李斌 顧海勇 楊煜 孫益峰 葉波 華榮 茅騰 李志剛

食管癌切除術(shù)的腫瘤學(xué)基本要求包括原發(fā)腫瘤的根治性切除和區(qū)域性淋巴結(jié)系統(tǒng)性廓清。徹底的淋巴結(jié)清掃是提高腫瘤局部控制效果的有效手段，可以顯著減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[1]。然而，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃也可能會(huì)給患者帶來(lái)相關(guān)副損傷[2]，嚴(yán)重者會(huì)延誤術(shù)后輔助治療，甚至影響遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究主要分析食管癌根治術(shù)后聲帶麻痹(vocal cord paralysis，VCP)對(duì)于患者輔助治療完成率以及遠(yuǎn)期生存的影響。

資料與方法

一、 一般資料

1. 病例來(lái)源：回顧性分析上海市胸科醫(yī)院胸外科2013年1月～2015年12月連續(xù)施行的951例食管癌根治術(shù)患者的臨床及病理資料。術(shù)前臨床分期及術(shù)后病理分期均采用第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2. 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前食管鏡活檢病理學(xué)明確診斷為食管鱗癌；②采用右胸入路McKeown術(shù)式并胸腹二野或選擇性三野淋巴結(jié)清掃完成食管癌根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃范圍按照《微創(chuàng)食管癌切除術(shù)專家共識(shí)》[4]進(jìn)行；③術(shù)后病理證實(shí)為R0切除。

(2) 排除標(biāo)準(zhǔn)：①非R0切除；②接受過(guò)新輔助治療；③經(jīng)膈肌裂孔行食管切除術(shù)。

符合相應(yīng)入組標(biāo)準(zhǔn)并最終納入762例患者進(jìn)行分析，臨床資料和病理參數(shù)見(jiàn)表1。

二、 方法

1. 手術(shù)徑路選擇與淋巴結(jié)清掃區(qū)域劃定：所有入組患者采用翻身左頸右胸上腹三切口(Mckeown)術(shù)式，并根據(jù)術(shù)前頸部超聲檢查結(jié)果選擇行胸腹二野或頸胸腹三野淋巴結(jié)清掃。

2. VCP判定方法和分組標(biāo)準(zhǔn)：①食管癌術(shù)后聲音嘶啞患者于術(shù)后第1天給予氣管鏡檢查以明確是否存在VCP；②根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生VCP分為VCP組和無(wú)VCP組；③術(shù)后8周內(nèi)接受輔助治療為按時(shí)治療組，超過(guò)8周接受治療者為延遲治療組。

3. 術(shù)后隨訪及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診斷：患者常規(guī)于術(shù)后出院3周門(mén)診首次復(fù)查，術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查一次，術(shù)后1年以上每半年復(fù)查一次。復(fù)查項(xiàng)目包括頸部及鎖骨上淋巴結(jié)觸診、血清腫瘤指標(biāo)檢測(cè)、胸部X線片、胸腹部增強(qiáng)CT、頸部超聲及上消化道鋇餐造影。主訴頭痛或骨性疼痛患者，復(fù)查時(shí)相應(yīng)追加頭顱增強(qiáng)磁共振成像或骨掃描檢查，以排除頭顱或骨轉(zhuǎn)移。

三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 兩組患者基線資料比較

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示：兩組患者的性別構(gòu)成比、腫瘤位置、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、病理N分期、淋巴結(jié)清掃總數(shù)、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃數(shù)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但兩組患者的平均年齡、腫瘤病理T分期、喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃數(shù)量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組食管癌患者臨床資料和病理參數(shù)比較

(續(xù)表)

二、 VCP危險(xiǎn)因素分析

根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生VCP分為VCP組和無(wú)VCP組，本組患者VCP發(fā)生率為13.6%(104/762)。單因素分析顯示，手術(shù)徑路、雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃與否及喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是VCP發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素(P<0.05或P<0.01)(表2)。多因素分析結(jié)果顯示，McKeown術(shù)式和喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是VCP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表2 食管癌患者術(shù)后聲帶麻痹(VCP)單因素分析[n(%)]

表3 食管癌患者術(shù)后聲帶麻痹(VCP)多因素分析

三、 VCP對(duì)預(yù)后的影響

納入預(yù)計(jì)生存≥3個(gè)月、病理提示淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，剔除90 d內(nèi)死亡者，最終入組VCP組44例，無(wú)VCP組266例。生存分析結(jié)果顯示，VCP組3年總生存率(overall survival，OS)為47.9%，低于無(wú)VCP組的50.9%；VCP組3年無(wú)病生存率(disease-free survival，DFS)為42.6%，低于無(wú)VCP組的41.6%，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1、2)。

圖1 食管癌術(shù)后喉返神經(jīng)麻痹(VCP)對(duì)患者總生存率(OS)的影響

圖2 食管癌術(shù)后喉返神經(jīng)麻痹(VCP)對(duì)患者無(wú)病生存率(DFS)的影響

四、 VCP延遲輔助治療對(duì)于遠(yuǎn)期生存的影響

根據(jù)術(shù)后8周內(nèi)應(yīng)接受輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，44例VCP組患者中8周內(nèi)接受輔助治療的患者13例(70.5%)，未做和延遲行輔助治療的患者31例(29.5%)；266例無(wú)VCP組患者中8周內(nèi)接受輔助治療的患者201例(75.6%)，未做和延遲行輔助治療的患者65例(24.4%)。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，VCP發(fā)生延遲了輔助治療的按時(shí)實(shí)施(χ2=16.38，P<0.001)。

進(jìn)一步比較VCP組未做和延遲行輔助治療組31例患者(陽(yáng)性組)與無(wú)VCP組8周內(nèi)及時(shí)接受輔助治療的201例患者(陰性組)間3年OS和DFS的差異，結(jié)果顯示VCP延遲輔助治療組3年OS為48.4%，低于無(wú)VCP按時(shí)治療組(57.1%)；VCP未做和延遲輔助治療組3年DFS為38.7%，低于無(wú)VCP按時(shí)治療組(47.3%)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖3、4)。

圖3 喉返神經(jīng)麻痹(VCP)延遲輔助治療對(duì)食管癌術(shù)后患者總生存率(OS)的影響

圖4 喉返神經(jīng)麻痹(VCP)延遲輔助治療對(duì)食管癌術(shù)后患者無(wú)病生存率(DFS)的影響

討 論

喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)是胸段食管鱗癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[5]。既往臨床研究已經(jīng)證實(shí)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)的系統(tǒng)性清掃對(duì)于減少食管癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移大有裨益[6，7]，然而仍然有許多醫(yī)師擔(dān)心因?yàn)楹矸瞪窠?jīng)旁淋巴結(jié)系統(tǒng)廓清而帶來(lái)術(shù)后VCP的發(fā)生。VCP不僅表現(xiàn)為聲音嘶啞，而且可能增加吸入性肺炎的發(fā)生率，甚至?xí)?dǎo)致呼吸功能不全及附帶并發(fā)癥的發(fā)生，這對(duì)于患者來(lái)說(shuō)是致命的。雖然VCP大多是短暫的，但可能會(huì)影響后續(xù)的輔助治療，進(jìn)而影響患者的長(zhǎng)期生存。

本研究通過(guò)回顧性分析食管癌根治術(shù)后發(fā)生VCP患者的臨床參數(shù)，評(píng)估VCP的危險(xiǎn)因素。本組患者VCP發(fā)生率為13.6%，低于文獻(xiàn)報(bào)道的36%～61.7%[8]。多因素分析結(jié)果顯示，McKeown術(shù)式及喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是VCP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?？赡艿慕忉尀椋孩費(fèi)cKeown術(shù)式和Ivor-Lewis術(shù)式相比較，頸部食管的游離、頸段食管旁淋巴結(jié)清掃及管狀胃經(jīng)食管床的牽拉上提或增加了喉返神經(jīng)損傷的機(jī)會(huì)；②針對(duì)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)者在清掃過(guò)程中使用電鉤或者超聲刀等能量平臺(tái)進(jìn)行淋巴結(jié)徹底廓清，熱傳導(dǎo)致神經(jīng)損傷的概率大大增加。本研究結(jié)果顯示，雙側(cè)喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)清掃并非VCP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示隨著術(shù)者對(duì)VCP的重視，術(shù)中采用銳性和鈍性分離相結(jié)合進(jìn)行精細(xì)解剖可有效降低神經(jīng)損傷。也有文獻(xiàn)[9，10]報(bào)道，術(shù)中采用神經(jīng)沖動(dòng)監(jiān)測(cè)可有效降低VCP的發(fā)生。

VCP發(fā)生會(huì)不同程度地影響到患者的術(shù)后康復(fù)，因有效咳嗽受礙致肺部感染罹患概率明顯增加。部分雙側(cè)VCP的患者則需要?dú)夤芮虚_(kāi)，大大延緩了患者術(shù)后康復(fù)，但本組資料研究結(jié)果提示VCP的發(fā)生并未直接影響到患者的遠(yuǎn)期生存，與文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致。我們推薦術(shù)后早期根據(jù)患者有無(wú)聲嘶給予纖維支氣管鏡聲帶觀察確認(rèn)，必要時(shí)可行預(yù)防性吸痰，能夠有效減少嚴(yán)重肺部感染的發(fā)生。

本組資料結(jié)果提示，VCP會(huì)延遲患者術(shù)后輔助治療的按時(shí)執(zhí)行，導(dǎo)致術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者無(wú)法按時(shí)接受輔助化療。我們進(jìn)一步分析出VCP延遲輔助治療組3年OS(48.4%)低于無(wú)VCP按時(shí)治療組(57.1%)，VCP延遲輔助治療組3年DFS(38.7%)低于無(wú)VCP按時(shí)治療組(47.3%)，盡管差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但提示VCP延遲了術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者輔助化療，可能影響遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，VCP是食管癌根治術(shù)的術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，應(yīng)盡可能做好術(shù)中神經(jīng)保護(hù)和VCP患者術(shù)后呼吸道管理的早期積極干預(yù)。VCP延遲了術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的輔助化療，可能影響其遠(yuǎn)期生存。

參 考 文 獻(xiàn)

1 Akiyama H,Tsurumaru M,Udagawa H,et al.Radical lymph node dissection for cancer of the thoracic esophagus[J].Ann Surg,1994,220(3):364-372.

2 Udagawa H,Ueno M,Shinohara H,et al.The importance of grouping of lymph node stations and rationale of three-field lymphoadenectomy for thoracic esophageal cancer[J].J Surg Oncol,2012,106(6):742-747.

3 Amin MB,Edge S,Greene FL,et al. AJCC Cancer Staging Manual[M].8th ed. New York:Springer,2017:185-202.

4 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)食管外科專家委員會(huì). 微創(chuàng)食管癌切除術(shù)(minimally invasive esophagectomy, MIE)專家共識(shí)[J].中華胸心血管外科雜志,2013,29(7):385-387.

5 Tachimori Y, Nagai Y, Kanamori N, et al. Pattern of lymph node metastases of esophageal squamous cell carcinoma based on the anatomical lymphatic drainage system[J]. Dis Esophagus,2011,24(1):33-38.

6 Fujita H, Sueyoshi S, Tanaka T, et al. Optimal lymphadenectomy for squamous cell carcinoma in the thoracic esophagus: comparing the short and long-term outcome among the four types of lymphadenectomy[J]. World J Surg,2003,27(5): 571-579.

7 Kang CH, Kim YT, Jeon SH, et al. Lymphadenectomy extent is closely related to long-term survival in esophageal cancer[J]. Eur J Cardiothorac Surg,2007,31(2): 154-160.

8 Sato Y, Kosugi S, Aizawa N, et al. Risk factors and clinical outcomes of recurrent laryngeal nerve paralysis after esophagectomy for thoracic esophageal carcinoma[J]. World J Surg,2016,40(1):129-136.

9 Zhong D, Zhou Y, Li Y, et al. Intraoperative recurrent laryngeal nerve monitoring: a useful method for patients with esophageal cancer[J].Dis Esophagus, 2014,27(5):444-451.

10 Wong I, Tong DKH, Tsang RKY, et al.Continuous intraoperative vagus nerve stimulation for monitoring of recurrent laryngeal nerve during minimallyinvasive esophagectomy[J].J Vis Surg,2017,3:9.

11 Taniyama Y, Miyata G, Kamei T, et al. Complications following recurrent laryngeal nerve lymph node dissection in oesophageal cancer surgery[J]. Interact Cardiovasc Thorac Surg,2015,20(1):41-46.