劉炫君，楊國帥，林海麗，周艷輝，程啟慧，周律，張艷君，胡裕潔，郝海珍，王強

對于急性缺血性卒中，溶栓時間窗的狹窄致使多數(shù)患者都不能接受溶栓治療[1-2]。急性大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）患者起病急，部分患者會出現(xiàn)進展性運動功能缺損（progressive motor deficit，PMD）[3]。有研究顯示，早期亞低溫（mild hypothermia，MHT）對于急性缺血性卒中的治療有效，但是其可能導致患者血流動力學改變、低血壓、心動過緩、顱內高壓等并發(fā)癥[4-5]。研究提示丁基苯酞（dl-3nbutyphthalide，NBP）能改善急性缺血性卒中患者的血管代償能力及腦側支循環(huán)[6]。本研究針對溶栓時間窗外且存在PMD的急性MCAO患者，采用MHT聯(lián)合NBP治療，通過經顱多普勒超聲（transcranial Doppler sonography，TCD）觀察患者腦側支循環(huán)變化，并比較其預后，探討聯(lián)合治療對患者腦側支循環(huán)和預后的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院神經內科2016年3月-2017年10月期間收治的，發(fā)病6～24 h內，未行溶栓治療的缺血性卒中患者。納入標準：①符合中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組制定的中國急性缺血性卒中診斷標準，并經頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實[7]；②經頭顱磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）或計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）證實為MCAO所致卒中；③符合PMD的標準：發(fā)病5 d內美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分增加＞2分且持續(xù)＞24 h[3]；④年齡在18～80歲；⑤患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①既往卒中病史且遺留明顯運動功能缺損[改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）≥2分]；②存在除MCAO以外的其他腦大動脈閉塞或＞50%的狹窄；③伴嚴重的心臟、肝腎等疾??；④癡呆患者。

1.2 分組及治療方法 采用隨機數(shù)字表法將入組患者分為常規(guī)治療組、MHT組、MHT+NBP組。3組患者均進行常規(guī)治療14 d，包括抗血小板聚集，他汀類降脂藥及腦血管病危險因素的對癥治療。MHT組在常規(guī)治療基礎上加用MHT治療：患者入院后頭置冰帽行局部亞低溫處理，若發(fā)生寒戰(zhàn)或肌肉顫動，給予異丙嗪、氯丙嗪各50 mg肌內注射。入院后6～12 h將頭溫降至34℃，然后維持在33～35℃，一般維持72 h。復溫時撤下冰帽，復溫速度平均1℃／4 h，一般于24 h恢復至正常體溫，并保持生命體征平穩(wěn)。MHT+NBP組在MHT治療基礎上加用NBP氯化鈉注射液靜脈滴注，每次100 ml，每日2次，持續(xù)治療14 d后繼續(xù)口服NBP軟膠囊，每次0.2 g，每日3次，至90 d。

1.3 隨訪及觀察指標 記錄患者的性別、年齡等一般資料；記錄其高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高脂血癥等血管危險因素，入院當天患者血壓值及入院次日的空腹血脂、血糖水平；吸煙、飲酒等行為因素；入院時NIHSS評分、缺血性卒中類型（包括大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型及其他病因型）等臨床特點。

14 d時面對面隨訪患者Fugl-Meyer運動功能評分和NIHSS評分，TCD檢測前交通動脈（anterior communicating artery，ACoA）通路、后交通動脈（posterior communicating artery，PCoA）通路，計算患側與健側大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）收縮期峰值流速比值（RVaca）和大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）收縮期峰值流速比值（RVpca），記錄出血性轉化。90 d時電話隨訪患者的mRS評分、死亡率。

本研究中吸煙定義為：吸煙＞10支/日且持續(xù)≥5年；飲酒定義為：飲酒＞250 g/d且持續(xù)≥5年。出血性轉化定義為：血腫面積超過腦梗死面積的30%，并有明顯占位效應的出血或遠離梗死區(qū)的出血。

1.4 輔助檢查

1.4.1 影像學檢查 所有患者在發(fā)病24 h內進行頭顱MRI檢查，包括自旋回波序列橫斷面和矢狀面T1加權成像、T2加權成像、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI），并行頭顱CTA或MRA檢查，確定是否存在急性大腦中動脈M1段或M2段閉塞。所有患者治療14 d復查頭顱CT了解有無出血性轉化。

1.4.2 經顱多普勒超聲 對3組患者入院時、治療14 d進行TCD檢查。記錄各動脈的血流方向、頻譜形態(tài)、收縮期峰值流速（Vs）、平均流速（Vm）和搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）等參數(shù)，評估各組中ACoA側支通路及PCoA側支通路開放情況。

ACoA側支通路開放：①同側ACA血流方向反向，血流方向同大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA），頻譜低平圓鈍；②對側ACA血流速度代償性增高，頻譜相對正常；③按壓對側頸總動脈后狹窄同側MCA和反向ACA血流速度下降。

PCoA側支通路開放：①PCA-P1段血流速度增快，方向朝向探頭，頻譜相對正常；②基底動脈（basilar artery，BA）血流速度增快，頻譜相對正常；③雙側椎動脈（vertebral artery，VA）血流速度增快，頻譜相對正常。

RVaca:（患側A1段Vs）/（健側A1段Vs）；RVpca：（患側P1段Vs）/（健側P1段Vs）。RVaca和RVpca值越大，提示ACA、PCA血流的代償程度越高[8]。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據處理，符合正態(tài)分布的計量資料用（）表示，多個組間比較采用單因素方差分析，如有統(tǒng)計學意義進一步做LSD-t檢驗，進行兩兩比較；計數(shù)資料用頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 本研究符合納入標準及排除標準的有81例患者，剔除12例失訪患者（14 d內自動出院患者5例，14 d內死亡患者3例，90 d未能在門診完成隨訪的生存患者4例），最終共納入69例患者。常規(guī)治療組23例（33.33%），MHT組21例（30.43%），MHT+NBP組25例（36.24%）。3組間患者基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 14 d臨床結局比較 腦側支循環(huán)通路開放情況比較：治療前，3組間在ACoA通路開放、PCoA通路開放、RVaca及RVpca等方面的差異均無統(tǒng)計學意義。治療14 d時3組ACoA通路開放、PCoA通路開放、RVaca及RVpca等差異均有統(tǒng)計學意義。其中，MHT+NBP組ACoA通路開放、PCoA通路開放、RVaca及RVpca均較MHT組和常規(guī)治療組增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；MHT組RVaca、RVpca均較常規(guī)治療組降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），MHT組ACoA通路及PCoA通路開放均較常規(guī)治療組低，但差異無統(tǒng)計學意義。

表1 常規(guī)治療組、MHT組及MHT+NBP組入院時基線資料比較

Fugl-Meyer運動功能評分比較：治療前，3組Fugl-Meyer運動功能評分差異無統(tǒng)計學意義。治療14 d后，3組Fugl-Meyer運動功能評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，MHT+NBP組Fugl-Meyer運動功能評分顯著高于MHT組和常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），MHT組Fugl-Meyer運動功能評分高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

NIHSS評分比較：治療14 d時，3組NIHSS評分的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，MHT+NBP組NIHSS評分低于MHT組和常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3組治療14 d時出血性轉化方面的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中，MHT+NBP組出血性轉化低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 90 d臨床結局 90 d時常規(guī)治療組、MHT組、MHT+NBP組mRS評分分別為（4.173±1.114）分、（3.476±0.813）分和（2.600±0.707）分，差異有統(tǒng)計學意義（F=18.774，P＜0.001），其中，MHT+NBP組mRS評分顯著低于MHT組和常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），MHT組mRS評分顯著低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。常規(guī)治療組、MHT組、MHT+NBP組90 d死亡率分別為 3例（13.04%）、2例（9.52%）和2例（8.00%），差異無統(tǒng)計學意義（F=0.347，P=0.841）。

表2 14 d常規(guī)治療組、MHT組及MHT+NBP組臨床終點事件比較

3 討論

急性MCAO患者錯失溶栓時間窗后，迅速出現(xiàn)MCA供血區(qū)灌注不足、腦側支循環(huán)建立不良、缺血區(qū)能量代謝障礙、細胞水腫和炎癥因子釋放等多種病理損傷，導致腦梗死加重，出現(xiàn)PMD[3]。溶栓治療是唯一經循證醫(yī)學證實治療急性缺血性卒中的有效方法，目前，對于溶栓時間窗外的急性MCAO患者尚缺乏有效治療手段。研究表明，MHT可通過抑制炎癥因子的釋放、減輕腦水腫、減少細胞能量消耗等途徑發(fā)揮腦保護效應[9-11]。Huakun Cheng等[12]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，由體外冷卻的自身血液（13℃～15℃）回輸入腦缺血大鼠后，大鼠的腦梗死面積縮小且運動功能好轉。但有研究顯示，MHT會導致腦梗死后血流動力學不穩(wěn)定、血壓下降、顱壓增高等并發(fā)癥[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，MHT組較常規(guī)治療組14 d Fugl-Meyer運動功能評分方面的差異有統(tǒng)計學意義，推測可能與MHT導致急性MCAO腦低灌注影響腦側支循環(huán)開放有關。MHT組14 d RVaca及RVpca較常規(guī)治療組降低，差異有統(tǒng)計學意義，MHT組14 d ACoA側支通路及PCoA側支通路亦較常規(guī)治療組有減少趨勢。但MHT組90 d mRS評分較常規(guī)治療組有明顯改善，提示急性MCAO早期MHT治療對腦的保護效應可彌補其在側支循環(huán)上的不足，患者尚能獲得良好預后。

研究發(fā)現(xiàn)，腦側支循環(huán)開放程度與運動缺損情況相關，有效的腦側支循環(huán)可減輕運動功能缺損癥狀[14]。NBP可通過促進腦側支循環(huán)建立改善急性缺血性卒中患者的運動功能損害，NBP可通過增強血管內皮生長因子的表達、促進血管新生、改善血管調節(jié)功能等多種途徑建立側支循環(huán)，增強腦對缺血的代償能力，改善腦血流狀態(tài)[15]。TCD可在急性MCAO中通過觀察血流動力學改變來評估腦側支循環(huán)情況，了解預后[16]。本研究中通過TCD的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，MHT+NBP組較MHT組在14 d ACoA側支通路、PCoA側支通路、RVaca及RVpca均增高，差異有統(tǒng)計學意義，提示NBP能改善腦側支循環(huán)，通過增加腦血流量，對患側血流起到很好的代償作用，彌補了MHT對側支循環(huán)的影響。本研究亦發(fā)現(xiàn)，MHT+NBP較MHT組在14 d Fugl-Meyer運動功能評分顯著增高，14 d NIHSS評分及90 d mRS評分顯著降低，提示NBP可促進建立側支循環(huán)，增加缺血區(qū)血液灌注，改善運動功能缺損，從而有利于急性MCAO后患者運動功能及日常生活能力的恢復。

另外，本研究中MHT+NBP組14 d出血性轉化較常規(guī)治療組顯著降低，推斷NBP通過改善腦側支循環(huán)，使部分損傷血管得到血流恢復，減輕缺血后血管壁的損傷，從而降低了梗死后的出血轉化風險。

本研究樣本量小，為單中心研究，可能存在選擇偏倚；另外，沒有進行NBP劑量上的亞組分析。以后有必要延長隨訪時間，同時進行多中心、大樣本前瞻性臨床研究來進一步研究MHT+NBP對急性MCAO患者進展性運動功能缺損的影響，確定最佳的聯(lián)合治療方式和持續(xù)時間，探討確切的治療機制。

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