濮月華,鄒昕穎,王伊龍,,3,4,潘岳松,,3,4,向祥龍,蘇靄欣,梁慧康,趙性泉,,3,4,王春雪,3,4,6,黃家星,王擁軍,,3,4,劉麗萍,,3,4
國(guó)內(nèi)外的研究發(fā)現(xiàn),顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的分布存在種族差異,顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病在亞洲、非洲、西班牙人中較為常見,而顱外動(dòng)脈粥樣硬化性疾病在歐美高加索人中較為常見[1-6]。來(lái)自中國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究(Chinese IntraCranial Atherosclerosis Study,CICAS)的數(shù)據(jù)顯示,在缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)患者中,顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞所占的比例為46.6%[7]。對(duì)于這一差異的發(fā)生原因,目前仍無(wú)確定的結(jié)論。早期基于尸解研究發(fā)現(xiàn),顱內(nèi)動(dòng)脈與顱外動(dòng)脈的組織解剖結(jié)構(gòu)及生理功能存在顯著差異。顱內(nèi)動(dòng)脈浸泡于蛛網(wǎng)膜下腔中,內(nèi)彈力膜較厚且致密,中膜彈力纖維較少,缺少外彈力膜,內(nèi)皮滲透性較差,管腔內(nèi)皮細(xì)胞含有多種糖蛋白復(fù)合物,與外周動(dòng)脈相比,對(duì)擬交感類的和組胺的刺激反應(yīng)相對(duì)不敏感,血流特征與Willis環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)密切相關(guān)[8]。由于存在這些差異,二者發(fā)病的病理過(guò)程也不盡相同。因此,我們假設(shè)顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化病變的相關(guān)因素也存在差異。為了驗(yàn)證這一假設(shè),本研究應(yīng)用中國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究數(shù)據(jù)庫(kù),意在明確顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)因素是否存在差異。
1.1 研究對(duì)象 CICAS是一項(xiàng)多中心、前瞻性、連續(xù)性、基于醫(yī)院的隊(duì)列研究。共有22家醫(yī)院參與數(shù)據(jù)收集,包括香港特別行政區(qū)。從2007年10月-2009年6月,入組年齡18~80歲、發(fā)病7 d內(nèi)的缺血性卒中或TIA患者。排除患有其他已知的嚴(yán)重威脅生命的疾病(如癌癥晚期)、生命體征不平穩(wěn)或需要持續(xù)監(jiān)護(hù)或?yàn)l死狀態(tài)、本次發(fā)病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)分>2分、精神障礙不能配合磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查、體內(nèi)有金屬植入物及其他MRI禁忌、非動(dòng)脈粥樣硬化引起的動(dòng)脈狹窄或閉塞(如血管炎、動(dòng)脈夾層、煙霧?。?、心源性栓塞所致顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞及拒絕參加本研究的患者,最終入組病例2864例。CICAS研究符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),并得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),所有患者簽署知情同意書,研究方案和主要結(jié)果已公開發(fā)表[7]。
1.2 臨床及影像數(shù)據(jù)采集 經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者按照CICAS入排標(biāo)準(zhǔn)篩選患者,入組后采集的臨床信息包括年齡、性別、既往史、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分、心電圖、基線化驗(yàn)指標(biāo)等,所有患者需接受MRI平掃及3維時(shí)間飛躍磁共振血管成像掃描(threedimensional time of flight magnetic resonance angiography,3D-TOF MRA)、頸部血管超聲或弓上增強(qiáng)磁共振血管成像(contrast-enhanced magnetic resonance angiography,CE MRA)。
磁共振掃描儀為1.5T或3T。常規(guī)平掃序列包括T1/T2加權(quán)成像(T1/T2-weighted imaging,T1/T2WI)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery,F(xiàn)L A I R)及彌散加權(quán)成像(d i f f u s i o n weighted imaging,DWI)。3D-TOF MRA用于診斷顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞,頸部血管超聲或弓上CE MRA用于診斷顱外動(dòng)脈病變。頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄程度根據(jù)放射醫(yī)師協(xié)會(huì)超聲分會(huì)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。所有MRI圖像均保存為醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信格式(digital imaging and communications in medicine,DICOM),由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行中心化盲法判讀。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的測(cè)量方法依據(jù)華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾?。╓arfarin and Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease,WASID)研究公布的測(cè)量方法[10]。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄定義為:至少有一支顱內(nèi)動(dòng)脈存在狹窄率≥50%的病灶。根據(jù)腦動(dòng)脈狹窄的部位,將入組病例分為4組,分別為無(wú)顯著顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞組、單純顱內(nèi)動(dòng)脈病變組、單純顱外動(dòng)脈病變組、顱內(nèi)合并顱外動(dòng)脈病變組。顱內(nèi)動(dòng)脈包括:頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段(包括C4~7段和頸內(nèi)動(dòng)脈T部)、大腦中動(dòng)脈M1和M2段、大腦前動(dòng)脈A1和A2段、大腦后動(dòng)脈P1和P2段、基底動(dòng)脈。顱外動(dòng)脈包括頸內(nèi)動(dòng)脈C1~3段、椎動(dòng)脈V1~3段[11]。頸內(nèi)動(dòng)脈分段依據(jù)Bouthillier分段法[12]。
白質(zhì)病變定義為在MRI T2WI或FLAIR序列上邊界不清的高信號(hào)區(qū)域,直徑≥5 mm,同時(shí)應(yīng)用DWI序列除外急性梗死灶[13]。Willis環(huán)完整定義為Willis環(huán)的所有組成部分均存在。
1.3 危險(xiǎn)因素的定義 高血壓定義為既往明確高血壓病史或入院前已規(guī)律服用降壓藥物,或出院診斷高血壓??;糖尿病定義為既往明確糖尿病史或已接受降糖藥物治療,或入院后基線糖化血紅蛋白≥7%,或出院診斷糖尿??;高脂血癥定義為既往明確高血脂病史或已開始服用降血脂藥物,或基線低密度脂蛋白≥2.6 mmol/L,或出院診斷高脂血癥;高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)血癥定義為住院期間血漿Hcy水平≥15 μmol/L;卒中家族史定義為與患者有血緣關(guān)系的家族成員患有明確的卒中病史,包括缺血性和出血性卒中;周圍血管病定義為除腦血管和心血管之外的全身血管(包括動(dòng)脈和靜脈)的疾病,主要包括血栓閉塞性脈管炎、動(dòng)脈硬化性閉塞癥、動(dòng)脈栓塞、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、靜脈曲張、深靜脈血栓形成等;既往缺血性腦血管病包括缺血性卒中和TIA;出血性卒中病史包括顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血;心臟病史包括心肌梗死、心絞痛、充血性心力衰竭;目前吸煙定義為連續(xù)或累積吸煙6個(gè)月以上者,每天吸煙至少1支;重度飲酒定義為平均每日飲酒超過(guò)5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量;體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)根據(jù)患者入院時(shí)的身高體重計(jì)算得出,計(jì)算公式為:BMI=體重(kg)/身高平方(m2);血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白為患者入院后首次化驗(yàn)結(jié)果,清晨空腹抽血,由分中心檢驗(yàn)科化驗(yàn)所得。
1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用SAS 9.1.3(SAS Institute Inc,Cary,NC)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量表示為頻數(shù)、百分?jǐn)?shù),正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為(),偏態(tài)分布的表示為中位數(shù)(四分位間距)。首先進(jìn)行單因素分析,分類變量的比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn),正態(tài)分布連續(xù)變量應(yīng)用方差分析進(jìn)行比較,非正態(tài)分布的連續(xù)變量應(yīng)用秩和檢驗(yàn),P<0.05的變量認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然后以無(wú)顯著顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞組為參照,單純顱內(nèi)動(dòng)脈病變組、單純顱外動(dòng)脈病變組和顱內(nèi)合并顱外動(dòng)脈病變組分別與其進(jìn)行兩兩比較,兩兩比較的方法為SNK(Student Newman Keuls)法,P<0.017的變量認(rèn)為是具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。單因素分析中P<0.05的變量,進(jìn)入多元Logistic回歸分析,判斷顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立相關(guān)因素。
2.1 一般情況 共入組2864例患者,年齡19~80歲,平均(61.9±11.2)歲,男性1944例(67.9%)。無(wú)顯著顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞組患者1388例(48.5%),單純顱內(nèi)動(dòng)脈病變組患者1074例(37.5%),單純顱外動(dòng)脈病變組患者141例(4.9%),顱內(nèi)合并顱外動(dòng)脈病變組患者261例(9.1%)。
2.2 單因素分析結(jié)果 4組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素包括:年齡、教育背景、糖尿病、高血壓、高Hcy血癥、卒中家族史、吸煙、既往缺血性腦血管病史、白質(zhì)病變、BMI、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、空腹血糖、高密度脂蛋白等(表1)。
將上述變量進(jìn)行兩兩比較,以無(wú)顯著顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄或閉塞組為參照,單純顱內(nèi)動(dòng)脈病變組的患者年齡較高(P=0.0192),教育背景為小學(xué)或文盲的比例較高(P=0.0040),糖尿?。≒<0.0001)、高血壓(P=0.0068)、高Hcy血癥(P<0.0001)、既往缺血性腦血管病史(P=0.0094)、白質(zhì)病變(P=0.0002)比例升高,入院后首次化驗(yàn)指標(biāo)中,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(P=0.0003)、空腹血糖(P<0.0001)水平升高,而高密度脂蛋白(P<0.0001)水平降低;單純顱外動(dòng)脈病變組患者中,男性所占比例更高(P=0.0110),高齡(P=0.0004),高Hcy血癥(P=0.0004)、吸煙(P=0.0006)、既往缺血性腦血管病史的比例(P=0.0001)顯著升高;顱內(nèi)合并顱外動(dòng)脈病變組中男性比例高(P=0.0037)、高齡(P=0.0015),糖尿?。≒=0.0001)、高Hcy血癥(P<0.0001)、卒中家族史(P<0.0001)、吸煙(P=0.0106)、既往缺血性卒中病史(P=0.0032)、白質(zhì)病變(P=0.0035)、BMI(P=0.0049)、空腹血糖(P=0.0093)、高密度脂蛋白(P=0.0001)較高,以上差異均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.3 多因素分析結(jié)果 單純顱內(nèi)動(dòng)脈病變的獨(dú)立相關(guān)因素為:高Hcy血癥、白質(zhì)病變、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、空腹血糖、高密度脂蛋白;單純顱外動(dòng)脈病變的獨(dú)立相關(guān)因素為:年齡、高Hcy血癥、吸煙、既往缺血性腦血管病史、白質(zhì)病變;顱內(nèi)合并顱外動(dòng)脈病變的獨(dú)立相關(guān)因素為:年齡、糖尿病、高Hcy血癥、卒中家族史(表2)。
目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)顱內(nèi)、外動(dòng)脈粥樣硬化性病變相關(guān)因素的研究結(jié)論存在很大差異。很多研究認(rèn)為,顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素存在著差異。早在1993年,S Y Leung等[14]的研究顯示,高血壓、糖尿病與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄有明確的相關(guān)性,而缺血性心臟病即與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān)也與顱外動(dòng)脈狹窄相關(guān),吸煙與顱外動(dòng)脈狹窄相關(guān)。Soo Joo Lee等[15]認(rèn)為是顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素不同,糖尿病與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)(OR 3.26,95%CI 1.45~6.52,P<0.01);高脂血癥與顱外動(dòng)脈狹窄存在顯著的相關(guān)性(OR 4.12,95%CI 1.21~9.11,P<0.01)。Soo Joo Lee等[16]分析了存在顱外頸動(dòng)脈狹窄的患者合并和不合并顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的血管危險(xiǎn)因素的差異,結(jié)果顯示,糖尿病在顱內(nèi)外聯(lián)合狹窄組中更為常見(40.0% vs 19.4%,P=0.02,OR 2.7,95%CI 1.2~5.8);在多因素Logistic回歸分析中,糖尿病仍然是顱內(nèi)外聯(lián)合狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR 3.9,95%CI 1.67~9.14,P<0.01)。Mikael Mazighi等[17]也分析了與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(狹窄率>30%)相關(guān)的血管危險(xiǎn)因素,獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、糖尿病、既往卒中史。國(guó)內(nèi)的Li Yan等[18]對(duì)551例缺血性卒中的患者進(jìn)行分析,認(rèn)為顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素存在差異,患者舒張壓水平升高與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān),而高齡、低密度脂蛋白與顱外動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。
表1 顱內(nèi)外動(dòng)脈病變相關(guān)因素的比較(單因素分析)
上述研究幾乎都一致認(rèn)為糖尿病是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的特異危險(xiǎn)因素,然而最近Young Dae Kim等[19]提出了不同的看法,他們分別把顱內(nèi)狹窄組和顱外狹窄組的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與無(wú)狹窄組進(jìn)行比較,單因素分析發(fā)現(xiàn)高齡、高血壓、危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)的多少和白細(xì)胞計(jì)數(shù)在顱內(nèi)狹窄組和顱外狹窄組均較為常見,然而既往缺血性卒中史、首次收縮壓升高、炎癥指標(biāo)(如血沉、C反應(yīng)蛋白)僅與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān);心臟病史、首次血糖升高、低密度脂蛋白和纖維蛋白原水平與顱外動(dòng)脈狹窄相關(guān);多因素分析結(jié)果提示,在顱外動(dòng)脈狹窄組中,高齡和低密度脂蛋白水平具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組中,僅有高齡具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;多因素分析還發(fā)現(xiàn)顱外動(dòng)脈病變組中男性較多、膽固醇水平較高,因此研究者認(rèn)為,在同一種族中,動(dòng)脈粥樣硬化病灶的部位不能用傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素來(lái)解釋。
表2 顱內(nèi)外動(dòng)脈病變相關(guān)因素多因素分析
本研究顯示,在顱內(nèi)、外動(dòng)脈粥樣硬化病變中既存在相同的也存在不同的相關(guān)因素,高Hcy血癥在3組中均為獨(dú)立相關(guān)因素,提示血漿Hcy升高與腦動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān),但與病變部位無(wú)明顯相關(guān)性。先前的研究已經(jīng)證實(shí),人體組織中Hcy的濃度升高與Hcy代謝酶的基因突變及葉酸缺乏密切相關(guān)。即使是輕度的Hcy水平升高也是心血管疾病和卒中的危險(xiǎn)因素,同時(shí)也是神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨V呆或阿爾茨海默?。┑奈kU(xiǎn)因素[20]。有研究顯示,在高血壓患者中,高Hcy血癥與非癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄具有顯著的相關(guān)性,這種關(guān)系在青年患者中更為顯著[21]。有研究探討了血漿Hcy水平與缺血性卒中亞型的相關(guān)性,結(jié)果顯示,在青中年卒中患者中,血漿Hcy水平的升高與顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄所致的缺血性卒中亞型密切相關(guān),而與其他卒中亞型無(wú)顯著相關(guān)性[22]。
除Hcy外,其他相關(guān)因素的種類在各組中都不盡相同。顱內(nèi)動(dòng)脈病變的獨(dú)立相關(guān)因素包括空腹血糖升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、高密度脂蛋白水平低和白質(zhì)病變;顱外動(dòng)脈病變的獨(dú)立相關(guān)因素包括年齡、吸煙、既往缺血性腦血管病史和白質(zhì)病變。雖然兩組的相關(guān)因素中都包括了白質(zhì)病變,但白質(zhì)病變?cè)陲B內(nèi)動(dòng)脈病變組所占比例顯著升高,而在顱外動(dòng)脈病變組比例顯著降低。顱內(nèi)聯(lián)合顱外動(dòng)脈病變的獨(dú)立相關(guān)因素包括年齡、糖尿病、卒中家族史。
本研究在血脂與顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣化病變的相關(guān)性結(jié)論與其他研究有所不同,以前多數(shù)研究認(rèn)為低密度脂蛋白是腦動(dòng)脈粥樣硬化和卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。Muhammad Fareed K Suri等[23]報(bào)道了一項(xiàng)基于高分辨MRI的社區(qū)登記研究,共納入1765例受試者,結(jié)果顯示高齡、黑色人種、收縮壓水平升高、低密度脂蛋白升高是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素,而高密度脂蛋白升高和降膽固醇藥物的應(yīng)用與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降有關(guān)。Kyusik Kan等[24]的研究顯示,與血脂的其他指標(biāo)相比,甘油三酯與高密度脂蛋白的比率與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化有較高的相關(guān)性。本組研究顯示,高密度脂蛋白水平低與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化存在顯著的相關(guān)性,而血脂的其他指標(biāo)及甘油三酯與高密度脂蛋白比值在各組間均無(wú)顯著性差異。顱內(nèi)動(dòng)脈病變的患者首次白細(xì)胞計(jì)數(shù)和空腹血糖較高,這一結(jié)果在其他研究中也有報(bào)道,但其作用機(jī)制尚不清楚,在今后的研究中仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。吸煙是顱外動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)特相關(guān)因素,與之前的報(bào)道結(jié)果相似。在本組數(shù)據(jù)中,年齡與顱外動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系較顱內(nèi)動(dòng)脈病變更為密切,而糖尿病僅與顱內(nèi)外聯(lián)合病變有關(guān)。
本研究亦有一定的局限性,首先本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于CICAS數(shù)據(jù)庫(kù),其中參與數(shù)據(jù)收集的分中心均為三級(jí)甲等醫(yī)院,排除了不適合MRI檢查的患者,且入組患者病情相對(duì)較輕,因此分析結(jié)果可能存在一定程度的抽樣偏倚,此研究結(jié)果仍需進(jìn)一步通過(guò)大數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。另外,本文涉及的相關(guān)因素為動(dòng)脈粥樣硬化的傳統(tǒng)相關(guān)因素,未納入生活方式、炎癥反應(yīng)等新型動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)因素,因此在今后的研究中需要進(jìn)一步探討。
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