王文娟，陸菁菁，陳勝云，張佳，王玉，張曉麗，趙性泉，3

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一項(xiàng)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，急性期死亡率明顯高于缺血性卒中[1]。血腫擴(kuò)大（hematoma growth，HG）是ICH患者早期神經(jīng)功能惡化（early neurologic deterioration，END）、死亡及功能殘疾的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]?；€血腫體積是被證實(shí)的影響腦出血臨床預(yù)后的最重要的因素之一，但是因?yàn)镮CH發(fā)病急性期會(huì)發(fā)生HG，因此，基線血腫體積對腦出血臨床預(yù)后的影響因?yàn)榘l(fā)病至基線頭影像學(xué)檢查時(shí)間（onsetto-imaging time，OIT）的不同而不同[4-5]。超急性期血腫增長速度（ultraearly hematoma growth，UHG）由基線血腫體積（ml）除以O(shè)IT（h）計(jì)算所得，近期研究表明UHG可作為HG及ICH臨床預(yù)后新的預(yù)測因素[6-9]。但是，尚沒有數(shù)據(jù)研究UHG與ICH發(fā)病后1年臨床預(yù)后的關(guān)系。本研究旨在研究UHG與發(fā)病后1年不良預(yù)后的關(guān)系，并進(jìn)一步驗(yàn)證UHG與HG及ICH早期臨床結(jié)局的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性、單中心、隊(duì)列登記研究。連續(xù)登記2014年9月-2016年8月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院腦血管病中心就診的ICH患者。研究方案經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參加登記的患者或家屬簽署知情同意書。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷ICH，并經(jīng)顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）確診[10]；②原發(fā)性ICH；③年齡18歲以上；④發(fā)病6 h內(nèi)到院；⑤發(fā)?。?4±2）h復(fù)查頭CT；⑥完成90 d及1年隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性ICH（包括血管畸形、動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)腫瘤等導(dǎo)致的腦出血）和原發(fā)性腦室出血；②發(fā)病6 h后到達(dá)醫(yī)院；③發(fā)病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＞2分；④患者及家屬拒絕簽署知情同意書；⑤失訪。

1.2 影像學(xué)數(shù)據(jù)收集和標(biāo)準(zhǔn) 患者到院后及發(fā)病（24±2）h均完成頭CT檢查，頭CT掃描厚度為幕上9 mm，幕下4.5 mm。根據(jù)CT，按照公式ABC/2計(jì)算血腫體積，其中A是血腫最大層面的血腫最長直徑，B為垂直于A的血腫最寬徑，C為血腫出現(xiàn)的層面的厚度之和[11]。按照基線血腫體積=10 ml為界值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[6]。

根據(jù)CT上的出血部位分為腦葉出血、深部出血（包括基底節(jié)和丘腦）、小腦出血和腦干出血。出血破入腦室根據(jù)基線頭CT進(jìn)行記錄。

UHG定義為基線血腫體積除OIT（ml/h），按照UHG=4.7 ml/h為界值，將患者分為兩組[6-7]。HG定義為發(fā)病24 h血腫體積較基線血腫體積增加＞33%或者血腫絕對量增加＞6 ml[12-13]。

影像學(xué)資料均由神經(jīng)放射科醫(yī)生進(jìn)行獨(dú)立判讀。

1.3 臨床數(shù)據(jù)收集 收集患者的人口學(xué)資料（如性別、年齡）；既往史：包括糖尿?。ㄌ悄虿∈坊蚴褂媒堤撬幬锸罚?，高血壓（高血壓病史或使用降壓藥物史），脂蛋白代謝紊亂（脂蛋白代謝紊亂病史或使用降脂藥物史），當(dāng)前吸煙史，飲酒史[14]。收集既往用藥史（降壓、降糖、降脂、抗血小板治療及口服抗凝藥物治療等）。收集患者到院血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。

登記患者神經(jīng)功能缺損程度，根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分和格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Score，GCS）評分進(jìn)行評價(jià)。

1.4 隨訪和臨床結(jié)局評估 由研究者在患者到院時(shí)對患者進(jìn)行NIHSS評分和GCS評分。發(fā)病24 h記錄患者生存狀態(tài)并進(jìn)行NIHSS評分。發(fā)病后90 d、1年對患者進(jìn)行電話隨訪，獲得患者90 d與1年的mRS評分。

主要臨床結(jié)局為1年預(yù)后不良，定義為急性ICH發(fā)病后1年mRS＞2分。次要臨床結(jié)局為：①HG；②END，定義為發(fā)病24 h時(shí)NIHSS評分比基線NIHSS評分增加≥4分或者發(fā)病24 h內(nèi)死亡；③90 d預(yù)后不良，定義為ICH發(fā)病后90 d mRS＞2分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布用（）表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，兩組間比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)及百分位數(shù)表示，組間比較用卡方檢驗(yàn)。用多因素Logistic回歸模型分析UHG及基線血腫體積與臨床結(jié)局的關(guān)系。在單變量分析中，P＜0.2的變量均作為協(xié)變量帶入多變量分析。在多變量分析中關(guān)鍵協(xié)變量還包括年齡，性別，口服抗凝藥物治療，口服抗血小板治療，基線收縮壓，基線NIHSS評分，基線GCS評分，出血部位，出血破入腦室。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有顯著性。計(jì)算UHG及基線血腫體積診斷臨床結(jié)局的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測率（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測率（negative predictive value，NPV），繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）。

2 結(jié)果

研究期間共有1009例腦出血患者就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院。其中排除以下患者：①21例拒絕參加此研究；②121例繼發(fā)性ICH，14例原發(fā)性腦室出血；③471例發(fā)病6 h以后到達(dá)醫(yī)院，34例發(fā)病時(shí)間不確定；④123例無發(fā)病24 h頭CT，其中28例發(fā)病24 h內(nèi)死亡，47例發(fā)病24 h內(nèi)離院；⑤41例發(fā)病前mRS＞2分；⑥36例1年失訪。最終，符合入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的共148例患者納入此研究。

2.1 基線特征 ICH患者的UHG中位數(shù)為5.3（2.3，12.9）ml/h。UHG＞4.7 ml/h組69例，UHG≤4.7 ml/h組79例。與UHG≤4.7 ml/h組比較，UHG＞4.7 ml/h組男性比例高（P＜0.001），到院NIHSS評分高（P=0.002），到院收縮壓（P=0.008）及舒張壓高（P=0.001），到院時(shí)間早（P＜0.001），基線血腫體積大（P＜0.001）（表1）。UHG＞4.7 ml/h組出血部位多位于腦葉（P=0.042），較少位于腦干（P＜0.001）。兩組深部和小腦出血比例無顯著差異。

OIT為2 h內(nèi)的患者，UHG最高，HG發(fā)生率最高。隨著OIT的延長，UHG逐漸降低，HG發(fā)生率逐漸下降，基線血腫體積無顯著性變化（表2）。

2.2 U H G與臨床結(jié)局 本組患者H G發(fā)生率為42.7%，END發(fā)生率為9.5%，90 d預(yù)后不良為52.7%，1年預(yù)后不良為43.9%。UHG＞4.7 ml/h組90 d預(yù)后不良及1年預(yù)后不良發(fā)生率高于UHG≤4.7 ml/h組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。發(fā)生血腫擴(kuò)大、END、90 d預(yù)后不良及1年預(yù)后不良的患者，UHG值高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

多因素Logistic回歸分析UHG＞4.7 ml/h是1年不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，比值比（odds ratio，OR）為17.5，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.44～21.23，P=0.025。與1年不良預(yù)后相關(guān)的其他危險(xiǎn)因素包括基線NIHSS評分（OR 1.36，95%CI 1.12～1.65，P=0.002），基線GCS評分（OR 1.52，95%CI 1.01～2.46，P=0.047）。UHG＞4.7 ml/h提高了基線血腫體積＞10 ml預(yù)測1年不良預(yù)后的特異度和NPV（表4）。

在此研究中UHG不是HG（OR 1.64，95%CI 0.82～3.30，P=0.166）及90 d不良預(yù)后（OR 0.82，95%CI 0.11～6.31，P=0.850）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。90 d預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素包括年齡（OR 1.080，95%CI 1.003～1.17，P=0.042）和基線NIHSS評分（OR 1.58，95%CI 0.91～2.49，P=0.001）。

表1 腦出血患者按照超急性期血腫增長速度界值分組基線特征及臨床結(jié)局

3 討論

中國的ICH患者占卒中的17.1%～55.4%，比例高于西方國家[15-16]。中國國家卒中登記研究（China National Stroke Registry，CNSR）結(jié)果顯示，ICH患者占急性腦血管事件住院患者的23.1%，其中46%的ICH患者在發(fā)病1年后預(yù)后不良[17]。ICH的高致殘性給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)，旨在改善ICH患者預(yù)后的臨床研究一直在探索中。HG與END及長期臨床預(yù)后密切相關(guān)，被證實(shí)是影響ICH治療預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13，18]。近年來，針對ICH急性期治療的研究，如急性期強(qiáng)化降壓治療、止血治療均以控制HG以達(dá)到改善ICH臨床預(yù)后為研究靶點(diǎn)[19-20]。計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）原始圖像中的點(diǎn)樣征對HG有良好的預(yù)測價(jià)值并日益受到重視[18]。但因?yàn)镠G最常發(fā)生在ICH最初的24 h內(nèi)，特別是6 h超急性期，CTA的完成受到時(shí)間窗、對造影劑過敏、腎功能受損等因素的影響，限制了其在中國ICH急性期的應(yīng)用[21-22]。近期的幾項(xiàng)觀察性研究提出，UHG（對基線血腫體積進(jìn)行OIT校正）可以作為一項(xiàng)簡單易行的HG及ICH臨床預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[7-8]。2016年的一項(xiàng)研究以HG為主要觀察結(jié)局，計(jì)算UHG界值為4.7 ml/h，基線血腫體積界值為10 ml，結(jié)果顯示UHG＞4.7 ml/h是HG、END和90 d不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并提高了基線血腫體積＞10 ml預(yù)測臨床結(jié)局的靈敏度和PPV[6]。最近的一項(xiàng)研究得出UHG預(yù)測HG的OR值為0.342（95%CI 0.123～0.954），得出與之不同的研究結(jié)果[9]。因此UHG對血腫擴(kuò)大及ICH臨床預(yù)后的預(yù)測價(jià)值需要進(jìn)一步探討。

在本項(xiàng)研究中，42.7%的患者發(fā)生HG。同樣以4.7 ml/h為UHG的界值，UHG＞4.7 ml/h的患者HG發(fā)生率高于UHG≤4.7 ml/h的患者，但差異沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生HG患者的UHG顯著高于未發(fā)生HG的患者，多因素分析中UHG并沒有成為HG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與不同的研究納入的研究人群不同有關(guān)。發(fā)生END與未發(fā)生END的患者UHG無顯著性差異，可能是因?yàn)楸狙芯恐蠩ND的發(fā)生率低于之前的研究[6]。UHG對HG及由其導(dǎo)致的END的預(yù)測價(jià)值以及對UHG預(yù)測界值的確定，需要在更廣泛的ICH人群中繼續(xù)探討。

與之前的研究結(jié)果相似，在本研究中，發(fā)病后較早到醫(yī)院就診的ICH患者UHG較高[6]。這可能與UHG計(jì)算方法有關(guān)：作為分子的基線血腫體積與OIT無相關(guān)性，OIT越短，分母越小，因此UHG數(shù)值就越大。雖然在此研究中UHG不是HG的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是HG患者的UHG顯著高于無HG的患者。這提示，在ICH急性期針對預(yù)防HG的治療，如積極降壓治療、止血治療也存在治療時(shí)間窗，如發(fā)病后2 h內(nèi)。如果盡早給予積極治療，可能更有利于預(yù)防HG并改善ICH臨床預(yù)后。

之前的研究中，UHG是90 d預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6-8]。在本研究中，90 d預(yù)后不良患者UHG顯著高于預(yù)后良好患者。UHG＞4.7 ml/h的患者90 d預(yù)后不良發(fā)生率顯著高于UHG≤4.7 ml/h的患者。進(jìn)行多因素校正后，UHG不是90 d預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示UHG對90 d預(yù)后的預(yù)測價(jià)值受到其他混雜因素的影響，如年齡和基線神經(jīng)功能缺損程度。UHG對90 d臨床預(yù)后的預(yù)測價(jià)值需要在更大ICH人群中進(jìn)一步探討。

表2 基線血腫體積、超急性期血腫增長速度和血腫擴(kuò)大與腦出血發(fā)病到基線頭CT時(shí)間

表3 超急性期血腫增長速度、基線血腫體積與腦出血臨床結(jié)局

在本研究中，43.9%的ICH患者在發(fā)病后1年預(yù)后不良，這與來自中國國家卒中登記研究的研究結(jié)果相似[17]。1年預(yù)后不良的ICH患者UHG顯著高于預(yù)后良好的患者。除了代表ICH發(fā)病時(shí)疾病嚴(yán)重程度及功能殘疾程度的基線NIHSS評分及基線GCS評分，UHG＞4.7 ml/h也是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。UHG＞4.7 ml/h的患者發(fā)病1年預(yù)后不良的危險(xiǎn)性是UHG≤4.7 ml/h患者的17.5倍。與以往研究不同的是，UHG沒有提高基線血腫體積＞10 ml預(yù)測1年不良預(yù)后的靈敏度和PPV，而是提高了其預(yù)測的特異度和NPV。UHG聯(lián)合基線血腫體積有助于提高對1年預(yù)后不良的高?；颊哌M(jìn)行早期識別，以持續(xù)監(jiān)測病情變化并積極治療，改善ICH患者長期預(yù)后。本研究具有一定的局限性：首先，有36例患者發(fā)病1年時(shí)失訪。對失訪的患者進(jìn)行基線特征分析：失訪人群的男性比例高于未失訪的研究人群（83.3% vs 65.3%，P=0.038）。其他基線特征（包括年齡，血腫體積，出血部位，出血破入腦室，基線NIHSS評分，基線血壓等）與本研究人群無顯著性差異。其次，本研究為單中心研究，需要更廣泛的ICH人群中對UHG在HG及臨床預(yù)后的預(yù)測價(jià)值進(jìn)一步研究?？傊?，本研究結(jié)果表明，UHG是ICH發(fā)病后1年不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這對于在發(fā)病早期選擇預(yù)后不良的高?；颊?，早期進(jìn)行持續(xù)病情監(jiān)測及積極治療，為旨在改善ICH患者長期預(yù)后的臨床研究選擇適宜的研究人群提供依據(jù)。

表4 超急性期血腫增長速度、基線血腫體積預(yù)測腦出血臨床結(jié)局的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測率和陰性預(yù)測率

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