王擁軍

5月是畢業(yè)季，是慶賀的月份。今年的5月對我來講意義完全不同，女兒從杜克大學(xué)畢業(yè)了（圖1）。

圖1 女兒畢業(yè)了（圖片來源：作者）

5月13日，我去杜克大學(xué)參加了女兒的畢業(yè)典禮，感觸頗多。女兒突然長大了，講起臨床研究理論頭頭是道，對雜志上發(fā)表的大型臨床研究的理解和點評時常讓我感到吃驚。

杜克大學(xué)的畢業(yè)典禮很隆重，也很熱鬧。學(xué)校請回了老畢業(yè)生、蘋果公司的首席執(zhí)行官蒂姆·庫克（圖2）。庫克在畢業(yè)典禮上發(fā)表了講話，盡管提前知道一定是一大碗心靈雞湯，但是他對年輕人的忠告還是深深地打動了我。

圖2 庫克在杜克大學(xué)畢業(yè)典禮上演講

庫克講到：“沒有哪一代人比你們擁有更強大的力量，沒有哪一代人比你們能夠更快地做出改變。我們現(xiàn)在實現(xiàn)目標(biāo)的速度已經(jīng)大幅縮短，在科技的幫助下，每個人都可以通過工具、潛能和自己的能力建設(shè)一個更美好的世界?！?/p>

“這是有史以來最好的時代，無論你選擇如何對待自己的生活，也無論你將自己的激情燃燒在哪里?！?/p>

“我希望大家能好好利用自己的力量，這個世界遠比你想象得更美好。”

“其實我也并非總是能夠清晰地看清自己，但我明白，人生最大的挑戰(zhàn)就是擁有知道何時打破傳統(tǒng)的智慧與勇氣?！?/p>

“不要只是一味地接受今天你所生活的世界，不要安于現(xiàn)狀。”

“沒有無法突破的挑戰(zhàn)、沒有永遠不會進步的人，大家要敢于嘗試不同的東西，要敢于異想天開（Think Different）?！?/p>

庫克的演講點燃了在場年輕人的熱情，也打動了無數(shù)學(xué)生家長的心。當(dāng)庫克演講完畢，在場的人不約而同齊刷刷地站立起來，掌聲長時間響徹在杜克大學(xué)校園的上空。

年輕人的成長如此，臨床科學(xué)家的成長也是如此。要打破傳統(tǒng)、不滿足現(xiàn)狀、敢想善做。

5月也是腦血管病臨床研究豐收的季節(jié)，NEJM同時發(fā)表了4篇腦血管病相關(guān)的大型臨床研究。一篇是法國臨床科學(xué)家Pierre Amarenco領(lǐng)銜的短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）登記5年隨訪結(jié)果[1]（圖3A）；一篇是德國臨床科學(xué)家G?tz Thomalla領(lǐng)銜的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）指導(dǎo)下對發(fā)病時間不明缺血性卒中患者取栓治療的安全性和有效性（Efficacy and Safety of MRI-based Thrombolysis in Wake-up Stroke，WAKE-UP）試驗[2]（圖3B）；一篇是加拿大臨床科學(xué)家Robert G. Hart領(lǐng)銜的利伐沙班與阿司匹林對原因不明的栓塞性卒中的卒中及系統(tǒng)性栓塞事件的二級預(yù)防（Rivaroxaban Versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE-ESUS）試驗[3]（圖3C）；一篇是美國臨床科學(xué)家S. Claiborne Johnston領(lǐng)銜的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療新發(fā)TIA和小卒中血小板定向抑制（the Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）試驗[4]（圖3D）。

圖3 2018年5月在NEJM上發(fā)表的腦血管病研究文章

令我興奮不已的POINT試驗是氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高?；颊咧械膽?yīng)用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）試驗發(fā)表5年后國際上有關(guān)高危非致殘缺血性腦血管事件的第二項大型試驗，全球都在等待這個試驗結(jié)果[5]。作為CHANCE的主要研究者，這5年的心情是復(fù)雜的，中國的研究能否完全改變國際指南，POINT結(jié)果至關(guān)重要。

POINT和CHANCE面對同樣的研究人群，解決相同的臨床困惑，但是設(shè)計還是有很大的不同：①CHANCE的治療時間窗是發(fā)病24 h，而POINT是發(fā)病12 h；②CHANCE使用的氯吡格雷負荷量是300 mg，而POINT使用的負荷量是600 mg；③CHANCE聯(lián)合抗血小板治療的時間是3周，而POINT聯(lián)合治療3個月；④CHANCE的主要終點是新發(fā)卒中，而POINT采用了聯(lián)合血管事件作為終點；⑤CHANCE治療對象是中國人群，而POINT是歐美人群[4-6]。

對缺血事件的預(yù)防，這2項研究的結(jié)論驚人的相似：對于新發(fā)卒中，CHANCE研究中雙聯(lián)抗血小板治療組降低了32%，POINT中雙聯(lián)抗血小板治療組降低了26%；對于聯(lián)合血管事件，CHANCE中雙聯(lián)抗血小板治療組降低了31%，POINT中雙聯(lián)抗血小板治療組降低了25%（圖4）。但是，對于出血事件，這兩項研究有很大的差別，CHANCE研究中沒有發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板治療增加任何程度的中重度出血，而POINT研究發(fā)現(xiàn)雙聯(lián)抗血小板治療增加了2.32倍嚴(yán)重出血的風(fēng)險（圖5，表1）。

圖4 CHANCE和POINT的療效比較

塵埃落定，POINT試驗重現(xiàn)了5年前CHANCE的療效結(jié)局，證實對于高危非致殘性缺血性腦血管病早期使用雙重抗血小板藥物適合于亞洲人群，同樣也適合歐美人群，這是改變?nèi)蛑改系幕A(chǔ)。對于兩者安全終點不同的推測為：①氯吡格雷首劑負荷量，POINT的首劑負荷量是CHANCE的兩倍，但是從出血曲線來看，嚴(yán)重出血都沒有發(fā)生在早期，而是逐漸出現(xiàn)，顯然與負荷量無關(guān)。②聯(lián)合抗血小板治療的時程，這個原因似乎可以合理解釋，CHANCE的3周治療明顯優(yōu)于POINT的3個月的治療，提示短程的雙抗是安全的。③不同種族的藥物基因不同，中國人群氯吡格雷慢代謝和中間代謝的人群更多，藥物抵抗發(fā)生率更高，但是CHANCE的藥物基因組研究顯示CYP2C19的基因多態(tài)性與出血無關(guān)，不支持這一點[7]。

NEJM請美國著名腦血管病專家James C Grotta（圖6）為POINT試驗寫了述評，他寫道：“這個（POINT）結(jié)果和CHANCE結(jié)果略有不同。CHANCE試驗中，相比單用阿司匹林，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與POINT有相似的低缺血事件率，但是聯(lián)合治療組沒有高的出血率。CHANCE試驗使用更低的負荷量氯吡格雷，但是這不能解釋其中的差別，因為POINT試驗的出血事件是在負荷量治療很長時間才出現(xiàn)。更大的可能是聯(lián)合治療的時程（CHANCE試驗21 d，而POINT試驗則為90 d）以及亞裔或非亞裔人群氯吡格雷代謝的差異。醫(yī)生們應(yīng)該記住的是什么？來自支架治療對比積極藥物治療顱內(nèi)動脈狹窄預(yù)防卒中復(fù)發(fā)試驗（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）、CHANCE和POINT的證據(jù)顯示，對于TIA和非心源性卒中聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷可以在前幾周高危期減少缺血性事件的風(fēng)險。按照POINT的結(jié)果，雙抗治療應(yīng)該在前3周，之后改為單一抗血小板治療?！?/p>

圖5 POINT試驗的嚴(yán)重出血事件

表1 POINT和CHANCE研究的比較

圖6 腦血管病專家James C Grotta

任何一項改變歷史的研究都是挑戰(zhàn)歷史和打破歷史，這兩項研究也是如此。細想起來，這也打破了中國跟隨和重復(fù)西方臨床研究的歷史。數(shù)據(jù)證明，CHANCE設(shè)計更為科學(xué)和合理，雙抗時間是這5年我一直糾結(jié)的問題，也是兩個團隊學(xué)術(shù)的爭議點，更是許多同行等待闡明的觀點。今天，世界看到了最后的結(jié)果。

[1]AMARENCO P，，MONTEIRO TAVARES L，et al. Five-Year Risk of Stroke after TIA or Minor Ischemic Stroke[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1802712.

[2]THOMALLA G，SIMONSEN C Z，BOUTITIE F，et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset[J/OL]. N Engl J Med，2018[Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1804355.

[3]HART R G，SHARMA M，MUNDL H，et al. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1802686.

[4]JOHNSTON S C，EASTON J D，F(xiàn)ARRANT M，et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1800410.

[5]WANG Y，WANG Y，ZHAO X，et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.

[6]PAN Y，JING J，CHEN W，et al. Risks and benefits of clopidogrel-aspirin in minor stroke or TIA：Time course analysis of CHANCE[J]. Neurology，2017，88（20）：1906-1911.

[7]WANG Y，ZHAO X，LIN J，et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. JAMA，2016，316（1）：70-78.