郭冠亞 陳 瑜 韓 英()

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholan-gitis, PSC)是一種以肝內外膽管多灶性狹窄為特征的慢性膽汁淤積性肝病，患者可于任何年齡段發(fā)病，但診斷時年齡多在30～40歲，65%～70%為男性，約70%合并炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)，以潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)為主。PSC患者的膽管癌發(fā)生風險增加約400倍，終身累積膽管癌發(fā)生率可達20%，大部分患者逐步進展為肝硬化和終末期肝病，中位無移植生存期為15～20年。根據(jù)目前全球流行病學資料，PSC的年發(fā)病率為0.4/10萬人～2/10萬人，北歐國家患病率最高，達到16.2/10萬人。近年，美國胃腸病學會(ACG)和歐洲肝臟研究學會(EASL)先后發(fā)布PSC相關診療指南，中華醫(yī)學會也于2015年發(fā)布我國首部PSC診療專家共識，促進了PSC的規(guī)范診療。但目前PSC的發(fā)病機制尚不清楚，臨床表現(xiàn)和疾病進程個體差異較大，準確診斷和系統(tǒng)管理仍較為棘手，亟待有效藥物的開發(fā)。本文對近年來PSC診治的相關進展作一綜述。

一、PSC的診斷

PSC起病隱匿，且臨床表現(xiàn)個體差異較大，近半數(shù)患者確診時無任何臨床癥狀，僅因體檢發(fā)現(xiàn)膽汁淤積指標或膽管影像學異常而就診?，F(xiàn)有的多部PSC診療指南均建議基于膽汁淤積血清生化指標異常、典型影像學表現(xiàn)以及除外其他膽汁淤積病因進行診斷[1-3]。

1. 實驗室檢查：PSC的生化改變通常表現(xiàn)為膽汁淤積血清指標堿性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)升高，但并無明確的診斷界值。膽紅素水平升高多提示疾病已進展至中晚期或發(fā)生顯性膽管狹窄。轉氨酶水平一般正常，如顯著升高，需考慮重疊自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)的可能。PSC缺乏具有診斷價值的自身抗體，盡管26%～94%的患者抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)陽性，但缺乏特異性；也有一部分患者抗核抗體(ANA)陽性，需與AIH鑒別；極少數(shù)患者抗線粒體抗體(AMA)陽性，需與原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)鑒別。部分患者出現(xiàn)免疫球蛋白升高，但臨床意義并不明確；約10%的患者血清IgG4升高，這部分患者的疾病進程相對加快[4]，需與IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis, IgG4-SC)鑒別。

2. 影像學檢查：膽管影像學檢查對于PSC的診斷和鑒別診斷至關重要。內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)是既往診斷PSC的金標準，但作為一種有創(chuàng)檢查，可能發(fā)生胰腺炎、細菌性膽管炎以及穿孔、出血等多種嚴重并發(fā)癥。目前指南均推薦無創(chuàng)的磁共振胰膽管造影(MRCP)作為PSC診斷的首選方法[1-3]，典型影像學表現(xiàn)為肝外和(或)肝內膽管局限 或彌漫性狹窄，呈“串珠”狀改變。MRCP與ERCP診斷PSC的準確性相當(83%和85%)。一項基于6個前瞻性研究的meta分析顯示，MRCP的診斷敏感性和特異性分別為86%和94%[5]。

由于MRCP對遠端膽總管和邊緣區(qū)肝內膽管的顯像較差，對于部分臨床可疑PSC但MRCP正常的患者，在警惕小膽管PSC的同時，可行ERCP以提高診斷準確性。隨著3T高磁場強度、三維成像以及造影劑等技術的使用，MRCP的分辨率顯著提高，MRCP結果正常者中ERCP發(fā)現(xiàn)異常的可能性顯著減小。近年研究[6]顯示，與基于臨床癥狀診斷相比，MRCP篩查能使IBD患者中PSC的檢出率提高約3倍，具有較好的早期亞臨床PSC診斷能力。國際PSC研究組最近對MRCP用于PSC的最低質量標準進行了定義，包括磁場強度、是否使用動態(tài)增強掃描等，并建議對于懷疑PSC的患者，首次MRCP檢查時應采用包括造影劑在內的更完善的檢查方法，該定義的提出有助于后續(xù)MRCP診斷PSC的標準化并提高早期診斷率[7]。

雖然ERCP在PSC診斷中的價值逐漸降低，但由于檢查精度高以及活檢和治療的可能性，其在PSC的診療中仍具有重要價值。歐洲消化內鏡學會(ESGE)和EASL聯(lián)合發(fā)布的PSC內鏡應用指南指出，僅在高質量MRCP檢查和肝活檢病理檢查后仍不 能明確PSC診斷時，才考慮行ERCP，并需對ERCP的獲益與風險進行仔細評估[3]。

3. 病理檢查：PSC典型的病理改變是膽管周圍同心圓性洋蔥皮樣纖維化，但相對少見，尤其是在早期患者中。目前，肝活檢對于診斷PSC并不是必須的，但在ERCP正常的患者中仍具有重要價值。特別是約5%～10%的PSC患者表現(xiàn)為孤立的小膽管病變，其膽管成像常正常，需通過病理檢查明確診斷。同時，病理檢查可明確界面炎癥程度， 確定PSC-AIH重疊綜合征的診斷以及是否需進行免疫抑制治療。

二、PSC的預后分層

準確評估疾病預后對個體化診療具有重要意義，由于PSC的慢性病程，臨床試驗中需采用預后相關指標作為替代終點。但PSC因臨床表現(xiàn)和自然史個體差異較大，缺乏可靠的預后分層手段，無法滿足高質量臨床試驗的要求。近年大量研究圍繞這一問題取得了一系列進展。

1. 預后相關臨床表型：根據(jù)是否合并IBD、是否為小膽管PSC、是否重疊AIH等，PSC呈現(xiàn)出不同的表型，且與患者預后有一定聯(lián)系。最近國際PSC研究組對歐洲、北美、澳大利亞37個中心7 121例PSC患者的預后相關因素進行分析，發(fā)現(xiàn)小膽管PSC的肝移植和死亡風險降低70%，惡性腫瘤風險降低85%；與合并UC相比，合并克羅恩病(Crohn’s disease, CD)或不合并IBD的患者預后更好[8]。既往對合并AIH患者的預后存在爭議，荷蘭一項基于人群的研究認為重疊AIH并未明顯改變PSC患者的預后[9]；國際PSC研究組進一步證實重疊AIH患者的無移植生存期與大膽管PSC相近，惡性腫瘤發(fā)生風險相對較低[8]。

2. 影像學評估：影像學檢查作為PSC的主要診斷方法之一，在預后評估中同樣具有重要作用。Ruiz等[10]發(fā)現(xiàn)58%的PSC患者MRI/MRCP影像學在平均4年的隨訪期內發(fā)生進展，影像學特征包括肝內膽管擴張、肝臟形態(tài)改變、門靜脈高壓表現(xiàn)、造影時肝臟實質強化不均等，并據(jù)此建立了影像學進展的風險評估模型，其評價PSC影像學進展的ROC曲線下面積(AUC)為0.8。但目前尚不明確這些影像學進展指標是否能用于患者臨床預后的預測。在膽管造影中，顯性狹窄定義為膽總管<1.5 mm或肝管<1.0 mm 的狹窄，可出現(xiàn)于12%～62%的PSC患者，顯著增加膽管癌發(fā)生風險并縮短患者生存期[1]。

3. 基于生化指標的評估模型：早期研究曾提出多個基于主要生化指標的PSC預后模型，包括PSC特異性Mayo風險評分等，但這些模型隨訪周期多較短，對早期高?；颊哞b別能力不足，且在高劑量熊去氧膽酸(UDCA)治療PSC的臨床試驗中未能準確預測不良事件的發(fā)生。近年來，參考PBC中ALP下降與疾病預后的緊密聯(lián)系，數(shù)項研究探究了PSC中ALP變化與臨床結局的關系。Al Mamari等[11]對139例PSC患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)治療2年后ALP降至低于1.5倍正常值上限(ULN)的患者有較高的長期生存率；Lindstr?m等[12]亦發(fā)現(xiàn)，無論是否使用UDCA，1年后ALP下降≥40%或恢復正常的PSC患者能獲得更長的生存時間。盡管上述結果尚未能在更多的獨立隊列中獲得驗證，但ALP已被認為是PSC重要的風險分層指標，可結合病理作為PSC臨床試驗中重要的替代終點[13]。

4. 組織病理學改變與預后：肝穿刺活檢組織病理學檢查對判斷PSC的疾病活動性和嚴重程度具有重要價值，常見病理改變包括界面炎癥、膽管缺失、同心圓性纖維化等，但各病理特征的預后權重尚不清楚，目前尚無特異性用于評價PSC組織學進展的病理標準。最近有研究[14]比較了慢性肝炎的Ishak評分系統(tǒng)與PBC的Ludwig、Nakanuma評分系統(tǒng)對PSC預后的獨立預測價值，發(fā)現(xiàn)Nakanuma評分系統(tǒng)預測能力最強，且可重復性較好。

5. 纖維化的無創(chuàng)評估：近幾年，多種基于血清學或影像學檢查的無創(chuàng)纖維化評估方法開始應用于PSC患者，并有研究探索其與疾病預后的關系。增強肝纖維化(enhanced liver fibrosis, ELF)評分綜合了三種纖維化發(fā)生和基質重構相關血清學指標，兩項研究[15-16]相繼發(fā)現(xiàn)ELF能預測PSC的臨床結局，且獨立于Mayo風險評分而與無移植生存期相關。由于不同病因的肝纖維化進程存在差異，篩選PSC特異性預后相關血清學指標并進行組合可能具有更重要的意義。Vesterhus等[17]應用芯片技術探究了63種炎癥和纖維化相關分子在PSC患者膽汁和血清中的表達及其臨床意義，發(fā)現(xiàn)膽汁和血清中的鈣衛(wèi)蛋白(calprotectin)和白細胞介素-8(IL-8)水平與PSC患者的預后相關，具有一定應用前景。

瞬時彈性成像(transient elastography, TE)檢測肝臟硬度進行纖維化的無創(chuàng)診斷已在包括PSC在內的多種慢性肝病中得到驗證，PSC患者的肝臟硬度基線值及其隨訪變化均與臨床結局密切相關[18]。目前，肝臟硬度值已成為PSC最有前景的替代終點之一，但需更多研究進行驗證[13]。

此外，肝臟硬度值還可通過磁共振彈性成像(MRE)進行檢測。Eaton等[19]發(fā)現(xiàn)以MRE肝臟硬度值4.93 kPa為界值，區(qū)分PSC患者中F4期纖維化的敏感性為100%，特異性為94%，且MRE肝臟硬度值與肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生密切相關。盡管MRE所能檢測的肝臟體積較TE大1 000倍，且能與MRCP同時進行，理論上更適用于PSC，但尚無研究直接比較MRE與TE在PSC中的應用價值。

三、PSC的治療

1. 藥物治療：目前，尚無任何藥物被證實能改善PSC的無移植生存期。UDCA是PSC中研究最廣泛的藥物，但現(xiàn)有證據(jù)僅支持其對肝臟生化指標的改善作用，且長期大劑量UDCA可使結直腸腫瘤的發(fā)生率和病死率升高，目前歐美PSC指南均不推薦。我國由于肝病人口基數(shù)龐大，肝移植難以廣泛開展，建議可對PSC患者嘗試UDCA經驗性治療，但并不推薦高劑量用藥[1]。24-去甲熊去氧膽酸(norUDCA)是UDCA側鏈縮短的同源物，早期動物研究[20]顯示其能顯著改善Mdr2基因敲除硬化性膽管炎模型小鼠的膽管局灶狹窄和擴張。最近Fickert等[21]報道了norUDCA用于治療PSC的Ⅱ期多中心隨機對照雙盲臨床試驗結果，與對照組相比，12周norUDCA治療可使ALP顯著降低且作用呈劑量依賴性，1 500 mg/d高劑量治療組ALP降幅達到26%，且安全性較好。雖然結果令人振奮，但這項概念驗證性研究的隨訪時間較短且僅以ALP作為主要終點，同時因納入、排除標準過于嚴格導致患者覆蓋率較低，后續(xù)Ⅲ期臨床試驗應通過更全面、嚴謹?shù)脑O計為norUDCA的應用提供高質量證據(jù)。

目前，有多個PSC的藥物臨床試驗正在進行中(表1)，所涉及的膽汁酸代謝、炎癥、免疫、纖維化等靶點均是PSC發(fā)生、發(fā)展中的關鍵病理生理環(huán)節(jié)。其中多個新藥在前期動物模型臨床前評價中取得令人振奮的結果：回腸頂端鈉依賴性膽汁酸轉運體(ASBT)抑制劑可降低Mdr2敲除小鼠的血清膽汁酸水平和肝臟促炎、促纖維化基因表達，并改善肝臟生化，阻止膽汁淤積進展[22-23]；炎癥和纖維化相關分子賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)的抗體藥物simtuzumab能顯著減少纖維化小鼠模型的膠原沉積和肝硬化發(fā)生，并抑制膽管反應[24]。

由于PSC與腸道間的密切聯(lián)系，PSC的腸道微生態(tài)越來越受到關注并成為重要的潛在治療靶點。相關干預包括抗菌藥物、糞菌移植等，萬古霉素的研究最多，但根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，其對PSC的治療效果并不明確[25]。最近Tabibian等[26]發(fā)現(xiàn)在無菌飼養(yǎng)環(huán)境中，Mdr2敲除小鼠ALP、轉氨酶、膽紅素等生化指標升高更明顯，纖維化、膽管缺失等病理表現(xiàn)更重，提示腸道菌群對膽道健康具有重要作用，糞菌移植或可成為PSC潛在的治療手段。

2. 內鏡治療：伴有顯性狹窄的PSC患者膽管癌發(fā)生風險顯著增加，生存期縮短，內鏡治療能有效改善狹窄狀態(tài)和患者預后，具體方法包括球囊擴張術和支架置入術。既往研究表明，短期支架置入的治療效果與單純球囊擴張相比并無明顯差異，且穿孔等治療相關并發(fā)癥發(fā)生率更高，新近一項多中心隨機對照研究也證實了這一發(fā)現(xiàn)[27]。歐洲PSC內鏡使用指南[3]和我國PSC共識[1]均推薦球囊擴張作為一線內鏡治療選擇。

3. 肝移植：對于進展至終末期的PSC患者，肝移植為惟一有效的治療方法，5年生存率可達85%左右，但約15%～25%的患者出現(xiàn)移植后復發(fā)。盡管免疫抑制劑聯(lián)合長效激素是PSC肝移植術后通常采用的治療組合，但缺乏基于高等級循證證據(jù)的免疫抑制方案。既往研究認為合并IBD，尤其是合并UC是PSC肝移植后復發(fā)的重要危險因素，而結腸切除術可顯著降低移植后復發(fā)率。最近一項多中心研究[28]證實肝移植前結腸切除PSC患者的移植后復發(fā)率下降約50%。值得注意的是，該研究還發(fā)現(xiàn)他克莫司是移植后復發(fā)的獨立危險因素，因此將其作為PSC的一線免疫抑制治療需更多證據(jù)。

四、PSC相關疾病的研究進展

1. PSC-IBD的認識：與IBD的緊密聯(lián)系是PSC的突出特征，盡管二者發(fā)病沒有嚴格的時態(tài)關聯(lián)，但IBD的診斷通常早于PSC 5～10年。相對于無PSC的IBD，PSC-IBD較為獨特，其癥狀較輕而腸道炎癥更廣泛，結腸癌發(fā)生風險較單純IBD升高約5倍。因此，各指南均推薦對PSC-IBD患者進行常規(guī)結腸鏡隨訪。一項基于全基因組關聯(lián)研究(GWAS)的大數(shù)據(jù)分析更是發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD具有獨立于UC和CD的遺傳學特征，無論是否合并IBD，PSC與UC和CD的遺傳相關性分別為0.29和0.04，均顯著低于UC與CD間高達0.56的遺傳相關性[29]。肝臟與腸道的免疫對話可能在PSC中起重要作用， PSC-IBD是一個理想的研究模型。Henriksen等[30]發(fā)現(xiàn)PSC-IBD患者肝臟和腸道中浸潤的記憶T細胞克隆型重疊率達8.7%，遠超過對照組結腸癌患者的3.6%，且這類共有的T細胞克隆型分別占PSC-IBD患者肝臟和腸道記憶T細胞的16%和15%，表明PSC-IBD患者肝臟和腸道中的T細胞可能通過識別相同抗原引發(fā)免疫反應，對PSC發(fā)病機制的探討具有重要提示作用。

2. 肝膽腫瘤的監(jiān)測：PSC患者的膽管癌發(fā)生風險增加約400倍，終身累積膽管癌發(fā)生率可達20%，且高達50%的PSC相關膽管癌發(fā)生于診斷后1年內。因此，對PSC患者每6～12個月常規(guī)進行膽管癌篩查十分必要。PSC患者的膽囊癌風險亦明顯升高，ACG指南建議切除超過0.8 mm的膽囊息肉，并每 年進行超聲監(jiān)測[2]。最近Mayo醫(yī)學中心對1995—2015年間79例隨訪發(fā)現(xiàn)肝膽惡性腫瘤的PSC患者進行回顧性分析，腫瘤監(jiān)測方式包括腹部影像學、CA19-9和AFP，結果顯示進行腫瘤監(jiān)測者5年生存率為68%，顯著高于未進行監(jiān)測者的20%，腫瘤相關不良事件發(fā)生率亦較低[31]。

表1 正在進行中的主要PSC藥物臨床試驗

ASBT：頂端鈉依賴性膽汁酸轉運體；FGF19：成纖維細胞生長因子19；FXR：法尼酯X受體；Vap-1：血管黏附蛋白-1；CCR2/5：C-C趨化因子受體2/5；LOXL2：賴氨酰氧化酶樣蛋白2

3. PSC與 IgG4-SC的鑒別：PSC與IgG4-SC的臨床表現(xiàn)和影像學特征存在諸多相似點，但IgG4-SC的膽管影像學改變?？捎谔瞧べ|激素治療后改善，且不增加膽管癌發(fā)生風險，而伴IgG4升高的PSC患者疾病進程相對較快，因此兩者的鑒別診斷具有重要意義。單獨依據(jù)血清IgG4水平鑒別準確性較差，且無明確界值，需結合組織病理學以及其他器官累及情況等線索。近年研究[32]發(fā)現(xiàn)，對于血清IgG4水平介于1～2倍ULN之間者，以血清IgG4/IgG1比值0.24為界值鑒別PSC與IgG4-SC的敏感性為80%，特異性為74%。Doorenspleet等[33]明確了PSC與IgG4相關疾病間IgG4陽性B細胞受體克隆的差異，并發(fā)現(xiàn)血清IgG4/IgG RNA比值診斷IgG4相關疾病的敏感性為94%，特異性為99%，在PSC與IgG4-SC的鑒別中具有重要應用前景。

五、結語

近年來，隨著相關研究的進展和多部指南的發(fā)布，臨床上對PSC的認識越來越清晰。但是，PSC的診療仍存在不少困難，其中最核心的問題是缺少有效藥物以控制疾病進展；由于慢性病程，PSC的新藥臨床試驗迫切需要可靠的替代終點，現(xiàn)有的風險分層指標無法滿足PSC臨床診療和藥物試驗的要求，未來理想的風險分層策略可能為包括多種血清學、組織學和影像學指標的組合；此外，PSC-IBD的管理、IgG4-SC的鑒別以及肝移植的復發(fā)等多個棘手問題均有待解決。

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