劉 洋,溫鴻雁

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,太原 030001;*通訊作者,E-mail:wenhongyan0509@aliyun.com)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性、對稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,除關(guān)節(jié)外,可累及皮膚、眼、腎、肺、心臟等多個器官[1]。肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是RA患者一種嚴重并發(fā)癥,進行性肺動脈壓升高會導(dǎo)致心力衰竭、呼吸衰竭等,易被忽視,病情進展快,預(yù)后差。目前流行病學(xué)調(diào)查顯示RA-PAH的患病率僅有用超聲心動圖估計的數(shù)據(jù),范圍0.8%-27.5%[2,3]。越來越多的證據(jù)表明[4],自身免疫和炎性反應(yīng)參與RA-PAH的發(fā)病,而且在某些情況下免疫調(diào)節(jié)治療可以延緩PAH的進展,改善患者的臨床癥狀及預(yù)后。我們前期研究已發(fā)現(xiàn):維生素D可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)延緩甚至逆轉(zhuǎn)RA骨破壞[5-10]。同時有研究表明維生素D缺乏會激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),RAAS的激活與肺動脈高壓相關(guān)聯(lián),維生素D缺乏會增加肺動脈壓力[11]。那么,維生素D缺乏是否對RA-PAH的發(fā)生產(chǎn)生潛在風(fēng)險,目前尚無明確定論。維生素D的主要循環(huán)形式是通過1,25-二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]來實現(xiàn)的,臨床常以測量血清1,25(OH)2D3來反映維生素D的水平。為此,收集300例RA患者血清1,25(OH)2D3水平與肺動脈壓進行分析,并探討其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2015-09～2016-12收治的300例RA患者的臨床、實驗室及影像學(xué)資料。均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標準[12]。所有病例均已接受非甾體抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥物等正規(guī)治療,均無糖皮質(zhì)激素、活性維生素D服用史。其中,單純RA 213例,男45例,女168例,年齡23-85歲,病程1-40年;RA合并肺部受累67例,男25例,女42例,年齡6-81歲,病程0.1-40年,按肺部病變情況分為間質(zhì)性肺炎33例(11.0%)、細菌/病毒性肺炎22例(7.33%)、慢性阻塞性肺疾病5例(1.67%)、肺結(jié)節(jié)4例(1.33%)、胸腔積液3例(1.0%);RA合并心臟受累20例,男7例,女13例,年齡42-81歲,病程0.5-32年,按心臟病變情況分為心律失常11例(3.67%)、冠心病5例(1.67%)、瓣膜病2例(0.7%)、心包積液1例(0.3%)、先心病(房間隔缺損)1例(0.3%)。本研究經(jīng)過山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會批準同意,所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

回顧性分析300例RA患者的臨床資料,包括年齡、性別、病程、疾病活動度(DAS28)、魏氏法檢測的紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)、ELISA法檢測的1,25(OH)2D3。其中1,25(OH)2D3<20 ng/ml稱為維生素D缺乏,20 ng/ml≤1,25(OH)2D3<30 ng/ml稱為維生素D不足,30 ng/ml≤1,25(OH)2D3<100 ng/ml稱為維生素D理想水平[13]。采用經(jīng)胸超聲心動圖評價肺動脈壓,超聲心動圖由經(jīng)驗豐富超聲心動圖專家根據(jù)美國超聲學(xué)會指南[14]操作。使用多普勒彩色超聲心動圖測量患者三尖瓣反流速度>2.8-2.9 m/s,也就是相應(yīng)的肺動脈收縮壓在36 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)左右,假定右房的壓力3-5 mmHg,提示為肺動脈收縮壓即右心室收縮末壓力升高[15]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并癥臨床資料比較

合并肺動脈高壓RA患者16例(5.3%),分別肺間質(zhì)纖維化9例(3.0%),肺部感染1例(0.3%),慢性阻塞性肺疾病1例(0.3%),先心病(房間隔缺損)1例(0.3%),心律失常1例(0.3%),病因不明3例(1.0%),肺動脈壓波動在36-59 mmHg。肺部受累RA組肺動脈壓明顯高于單純RA組(t=-2.573,P=0.013),但心臟受累RA組與單純RA組肺動脈壓相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.895,P=0.079)。三組1,25(OH)2D3平均水平均缺乏,但兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

2.2 1,25(OH)2D3水平與肺動脈壓關(guān)系

三組患者總體分析發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3與肺動脈壓之間存在負相關(guān)(r=-0.217,P<0.05)。進一步分組后發(fā)現(xiàn)肺部受累RA組1,25(OH)2D3與肺動脈壓存在明顯負相關(guān)(r=-0.447,P<0.05，見表2),而心臟受累RA組和單純RA組1,25(OH)2D3與肺動脈盡管有數(shù)值上的負相關(guān),但均無統(tǒng)計學(xué)意義。

組別n年齡(歲)病程(年)ESR(mm/h)DAS281,25(OH)2D3(ng/ml)肺動脈壓(mm-Hg)單純RA組21355.11±12.06 8.55±8.6957.38±36.464.73±1.4412.24±6.70 23.48±8.84肺部受累RA組6760.21±13.11* 9.39±10.6463.52±34.645.08±1.2812.34±7.06 29.09±11.35*心臟受累RA組2061.65±11.70*10.73±9.6665.20±42.134.47±1.3512.09±7.74 28.75±9.09 F6.1410.6441.0082.1230.0125.097 P0.0020.5260.3660.1210.9880.007

與單純RA組比較,*P<0.05

表2維生素D與肺動脈壓的相關(guān)性分析

Table2Correlationbetween1,25(OH)2D3andpulmonaryarterialpressureinRApatients

分組rtP單純RA組-0.154-1.4870.141肺部受累RA組-0.447-2.7860.009心臟受累RA組-0.170-0.5720.579

3 討論

本研究中PAH患者16例,肺動脈壓在36-59 mmHg,主要為輕度,與國外報道RA患者PAH以輕度為主相符[2]。PAH多見于結(jié)締組織病,如系統(tǒng)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病等[3],PAH是RA少見的并發(fā)癥。一般認為是RA繼發(fā)肺纖維化和肺血管炎進而導(dǎo)致血管內(nèi)、中膜增厚,肺動脈壓力升高[16],此外,類風(fēng)濕因子、抗核抗體及IgG抗體等在肺血管壁的沉積提示免疫反應(yīng)也發(fā)揮了重要的作用[17],這些機制已被Shah等[18]臨床證實。

血清1,25(OH)2D3水平低被認為是PAH可能的危險因素,一些橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3水平降低與心肺功能下降有關(guān)[19]。但是國內(nèi)外僅有2篇文獻[20,21]明確指出1,25(OH)2D3水平與肺動脈高壓呈負相關(guān)(r=-0.29,P=0.053;r=-0.50,P<0.05),這與本研究結(jié)果一致,但均為與系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)RA患者1,25(OH)2D3水平與肺動脈壓呈負相關(guān)(r=-0.217,P<0.05)。對所收集病例以是否有肺部受累、心臟受累分類分析后發(fā)現(xiàn),血清1,25(OH)2D3水平與肺動脈壓有不同程度的相關(guān)性,其中肺部受累RA組相關(guān)性最大,這與文獻報道一致[22,20]。Artaza等[23]研究證實了這點,同時也發(fā)現(xiàn)補充1,25(OH)2D3可使間充質(zhì)干細胞低表達促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和纖溶酶原激活物抑制劑;高表達抗纖維化因子如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7,TGF-β1拮抗劑,基質(zhì)金屬蛋白酶、膠原蛋白分解劑等。越來越多證據(jù)表明,RA患者心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險較正常人群增高,是RA患者死亡的主要原因[24],但心臟受累RA組未發(fā)現(xiàn)血清1,25(OH)2D3水平與肺動脈壓有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性,推測在心臟受累水平上,1,25(OH)2D3可能無明顯改善肺動脈高壓的作用,但是仍需更多樣本及實驗探討。

目前,用于PAH治療的靶向藥物目前主要有3類:前列環(huán)素及其類似物、5型磷酸二酯酶抑制劑及內(nèi)皮素受體拮抗劑,但治療遠期效果不佳,預(yù)后差[25]。Mirdamadi等[22]指出PAH患者補充維生素D治療可以改善6 min步行試驗結(jié)果,從259.9 m提高到330.5 m。大鼠模型中也發(fā)現(xiàn):1,25(OH)2D3早期干預(yù)可延緩肺動脈高壓大鼠肺動脈平均壓的升高,改善肺血流動力學(xué)、肺血管重塑和右室肥厚,減緩肺動脈高壓的發(fā)展[26]。

綜上,我們發(fā)現(xiàn)RA患者血清1,25(OH)2D3水平與肺動脈壓有一定的關(guān)系,尤其對于合并肺部受累RA患者,提示對于此類患者,應(yīng)予以補充維生素D的治療。本研究的局限性在于沒有對季節(jié)、地區(qū)、飲食、戶外活動的時間等因素進行調(diào)整;其次,由于所收集病例數(shù)以及疾病種類的限制,進一步的研究仍需擴大樣本以明確。

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