朱繼紅，李炳強，汪硯雨

(河南科技大學第一附屬醫(yī)院心內科，河南 洛陽 471003)

研究顯示在需要植入起搏器的患者中，出血及囊袋血腫的發(fā)生與接受口服抗凝藥物治療相關[1]。其中心房顫動(房顫)是主要的抗凝適應證之一。華法林是目前房顫患者最常使用的口服抗凝藥，指南[2]推薦對于 CHA2DS2-VASc評分≥2 分的房顫患者，應長期服用華法林抗凝治療，且要求控制國際標準化比值(INR)在 2.0～3.0。但對于需要植入起搏器的房顫患者如何選擇圍術期抗凝方案，以平衡術中、術后出血與血栓栓塞的風險，是一個較為棘手的問題。指南[3]推薦此類患者應用治療劑量的靜脈肝素或皮下低分子肝素作為橋接治療，然而肝素橋接治療可增加囊袋出血與其他出血并發(fā)癥風險。目前許多中心采用不停用華法林的抗凝方案，然而這種治療手段的安全性尚需進一步證實，筆者對此做進一步探討。

1 資料與方法

1.1一般資料2013年7月至2017年7月在河南科技大學第一附屬醫(yī)院心內科住院的長期口服華法林治療過程中需要植入起搏器的110例患者資料。入選標準：①患者年齡≥18歲；②按照 2014 AHA/ACC/HRS 房顫指南的診斷標準診斷為持續(xù)性房顫的患者或者病竇綜合征合并陣發(fā)性房顫需要抗凝的患者，長期(>3 個月)服用華法林抗凝治療，且INR控制在 2.0～3.0；③符合起搏器植入的適應癥[4]。④CHA2DS2-VASc 評分≥2 分；⑤病例資料完整。排除標準：①既往有風濕性心臟瓣膜病或有心臟瓣膜置換手術史；②心肺功能嚴重損害或雙側心室明顯擴大；③中風、全身性栓塞、或在過去12個星期內短暫性腦缺血發(fā)作；④之前的4周內有出血史；⑤肝/腎功能異常(肌酐清除率<30 ml/(min·1.73 m2)或肝臟轉氨酶>正常上限 3 倍以上)；⑥血小板計數<50×103個/mm3。

1.2方法回顧性分析所有入選患者的病例資料。記錄所有入選患者的年齡、性別、起搏器型號(單腔起搏器或雙腔起搏器)、CHA2DS2-VASc評分、血清肌酐、谷丙轉氨酶、血小板計數、伴發(fā)疾病情況、圍手術期華法林應用方法及劑量、入院INR值、術后傷口出血情況及血栓栓塞并發(fā)癥情況，分析不同抗凝方式與住院期間出血和栓塞事件風險的關系。出血事件：手術切口情況、囊袋愈合情況、囊袋相關并發(fā)癥如囊袋血腫、囊袋破潰等以及其他出血癥狀(包括出血部位，出血量)；栓塞事件：血栓栓塞的部位、栓塞程度。

1.3統(tǒng)計學方法采用GraphPad Prism 5.0統(tǒng)計軟件進行數據分析。采用單樣本 K-S 擬合優(yōu)度檢驗分析計量資料是否符合正態(tài)分布；偏態(tài)分布的計量資料以 M(Q1～Q3)表示，組間的比較采用 Mann-Whitney 秩和檢驗；正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，兩組間的比較采用t檢驗；計數資料用例數(%)表示，兩組間比較用χ2檢驗；組間比較用One-way ANOVA檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1一般臨床資料比較根據圍手術期抗凝方式的選擇將患者分為三組：①停用組33例：術前停用華法林4～5天，維持INR<2.0，術后當晚應用華法林，圍術期不用肝素橋接。②橋接組37例：術前停用華法林4～5天，以低分子肝素替代，術前12 h停用，維持INR<2.0，術后給予華法林，治療量的皮下低分子肝素橋接治療一直到INR達到治療范圍；③繼續(xù)組40例：整個圍手術期繼續(xù)華法林治療，維持INR在1.5～2.5。3組患者年齡、性別、起搏器型號、CHA2DS2-VASc評分、血清肌酐、谷丙轉氨酶、血小板計數、伴發(fā)疾病情況、入院INR值比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般臨床資料

2.2三組患者切口及囊袋并發(fā)癥發(fā)生率的比較圍手術期內，橋接組出血及囊袋血腫發(fā)生率高于其他兩組(P<0.05)，三組間切口滲血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組圍手術期出血并發(fā)癥及血栓栓塞事件發(fā)生率比較 [n(%)]

*與停用組比較，P< 0.05

2.3不良反應圍手術期內，三組患者均無血栓栓塞事件發(fā)生。

3 討論

許多房顫患者需長期口服華法林來預防血栓栓塞事件的發(fā)生，其降低房顫患者缺血性腦卒中及周圍血管栓塞危險性的效果優(yōu)于氯吡格雷[5]。房顫的發(fā)生率與年齡有明顯的相關性，隨著年齡的增長，房顫發(fā)生率明顯升高，歐美國家一般人群的房顫患病率約為0.4%～1%，80歲以上人群患病率高10%；周自強等報道國內房顫患病率約為0.77%，其中60歲以上人群約為1.3%，而80歲以上人群已升至7.5%[6]。而高齡患者更易發(fā)生竇房結功能障礙及房室傳導系統(tǒng)功能障礙，需植入起搏器，同時這類患者出血及血栓栓塞風險均較高，如何確保這類患者起搏器植入圍術期的安全性，一直是臨床上較為棘手的問題。如果抗凝方案不合理可能導致栓塞的發(fā)生，引起致殘甚至致死；也可導致出血的發(fā)生，例如囊袋血腫、切口滲血，嚴重的血腫可能影響術區(qū)的愈合，需要注射器抽吸甚至進行血腫清創(chuàng)，而這些均可能增加起搏系統(tǒng)感染的發(fā)生，甚至發(fā)生起搏相關性感染性心內膜炎，一旦發(fā)生感染，多數需要拔除電極移除起搏系統(tǒng)。盡管指南建議對于長期口服抗凝藥的患者，起搏器植入圍手術期停用華法林，并使用低分子肝素作為橋接治療[3]，但越來越多的臨床研究表明，圍手術期橋接治療，不能減少血栓栓塞事件，反而增加術后出血的風險。Douketis等[7]的研究中納入了1884例需行起搏器植入術的房顫患者，根據圍術期抗凝方式的不同分為橋接組與安慰劑組。結果顯示，橋接組出血并發(fā)癥的發(fā)生率高于安慰劑組，兩組間術后一個月動脈栓塞的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

越來越多的證據表明，對于長期口服抗凝藥的房顫患者，圍手術期繼續(xù)使用華法林是相對安全的。Tolosana 等[8]進行的一項前瞻性、隨機對照研究，對101 例高危血栓患者植入或更換起搏器的患者進行了對比分析，101例患者被隨機分為肝素替代組和持續(xù)口服抗凝藥組，兩組囊袋血腫的發(fā)生率無差異，但肝素替代組住院時間明顯延長(P< 0.001)。結果認為：起搏器植入術前華法林持續(xù)口服與肝素替代治療同樣安全、有效，而且未停用華法林組住院時間明顯縮短。

本研究顯示，在起搏器圍術期橋接組的出血并發(fā)癥顯著增高，尤其是囊袋血腫明顯高于其他兩組(P<0.05)，說明肝素橋接抗凝明顯增加了圍術期出血并發(fā)癥的發(fā)生率。繼續(xù)組圍術期的INR值相對高于橋接組和停用組，但出血并發(fā)癥無明顯增加，顯示了圍術期繼續(xù)應用華法林抗凝治療的安全性。三組患者均無血栓栓塞事件發(fā)生，但由于本研究納入患者例數較少，不能說明停用華法林的安全性，停用華法林無疑使患者暴露在血栓栓塞的風險中。本研究顯示，圍術期不停用華法林，并不增加出血的風險。對于栓塞事件的安全性，尚需要較大規(guī)模的研究。

也有一些和本研究相似的研究，提示對于此類患者繼續(xù)應用華法林的優(yōu)越性，尤其是對于有中重度血栓栓塞風險的患者[9，10]。筆者認為繼續(xù)華法林抗凝的安全性可能在于，起搏器的植入部位在胸肌筋膜以上，此處血管較少，術中止血徹底，則較少發(fā)生滲血。同時持續(xù)應用華法林避免了肝素的應用，后者可增加住院時間，易引起出血并發(fā)癥。

綜上所述，本研究提示對于需要植入起搏器的口服華法林的心房顫動患者，術前繼續(xù)華法林抗凝治療不會增加起搏器植入圍手術期出血事件的發(fā)生率。但本研究樣本量較小，且為回顧性研究，心臟瓣膜病及瓣膜置換的血栓栓塞高?；颊卟⑽醇{入到本次研究中，且并未收集到栓塞事件相關病例；沒有根據 HAS-BLED 評分來對出血風險進行進一步的分組及分析；起搏器植入圍手術期不間斷應用華法林對不同危險分層的個體是否均是最佳的抗凝策略，仍需要更大樣本的隨機、雙盲、對照研究來證實。

[1] ?zcan KS，Osmonov D，Yldrm E，et al.Hematoma complicating permanent pacemaker implantation：Therole of periprocedural antiplatelet or anticoagulant therapy[J].Journal of Cardiology，2013，62(2)：127-130.

[2] January CT，Wann LS，Alpert JS，et al.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients withatrial fibrillation：a report of the american college of cardiology/american heart association task force on practice guidelines and the heart rhythm society[J].Circulation，2014，130(23)：e199267.

[3] DnuketisJD，Berger PB，Dunn AS，et al.The perioperative management of antithrombotictherapy[J].Chest，2008，133：299S.

[4] Michele B，Angelo A，Gonzalo BE，et al.2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization ther-apy[J].Revista Espanola de Cardiologia (English Ed.)，2014，67(1)：58.

[5] 賴金川，李英，姜榮建，等.華法林與氯吡格雷預防心房纖顫患者缺血性腦卒中臨床觀察[J].實用醫(yī)學臨床雜志，2005，2(3)：32-33.

[6] 周自強，胡大一.中國心房顫動現狀的流行病學研究[J].中華內科雜志，2004，43(7)：491-494.

[7] Douketis JD，Spyropoulos AC，Kaatz S，et al.Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation[J].Journal of Vascular Surgery，2016，63(1)：823.

[8] Tolosana JM，Berne P，Mont L，et al.Preparation for pacemaker or implantable cardiac defibrillator implants in patients with high risk of thrombo-embolic events：oral anticoagulation or bridging with intravenous heparin A prospective randomized trial[J].Eur Heart，2009，30(15)：1880-1884.

[9] Tischenko A，Gala U，Yee R，el a1.1 mplanlalionof cardiac rhythm devices without interruption of oral anticoagulation compared with perioperative bridgingwith low-molecular weight hepafin[J].Am Heart J，2009，158(2)：252.

[10]AhmedI，Genner E，Nelson WB，et al.Continuing warfarin therapyissuperior interrupting warfarin with or withoutbridginganticoag-ulationtherapy inpatients undergoing pacemakerand defibrillatorimplantation[J].Heart Rhythm，2010，7：745.