王春艷，古慶家

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000；2.四川省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，四川 成都 610072)

Castleman病是一種臨床罕見的無典型特征的淋巴結(jié)增生性疾病，又被稱為巨大淋巴結(jié)病、或血管濾泡性淋巴組織增生、淋巴結(jié)錯構(gòu)瘤等。其病理表現(xiàn)為不同程度增生淋巴濾泡、血管及漿細(xì)胞，臨床上以深部或淺表淋巴結(jié)顯著腫大為特點(diǎn)，部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統(tǒng)損害。由于該病缺乏臨床特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)無異質(zhì)性，且針吸病檢組織細(xì)胞較少、不易診斷，術(shù)前診斷一般較為困難，臨床上容易造成誤診和漏診?，F(xiàn)收集我院2006年8月至2017年7月期間收治的9例Castleman病患者的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2006年8月至2017年7月間在我院住院診治為Castleman病的9例患者的臨床資料，均經(jīng)手術(shù)切除腫大淋巴結(jié)或取活檢，術(shù)后病檢及免疫組化證實(shí)為Castleman病。

1.2方法回顧性分析9例CD患者的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)9例患者中男5例，女4例；年齡23～57歲，中位年齡45歲；病程10天至4年，平均病程1.1年，每例患者最大腫物大小在2.3 cm×1.5 cm×1.0 cm～7.8 cm×5.2 cm×5.0 cm。9例中以發(fā)現(xiàn)局部腫大包塊為主訴的5例，其中表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大的4例，體檢發(fā)現(xiàn)縱膈淋巴結(jié)腫大的1例；以顏面水腫、心累等癥狀為主訴來就診的2例，均表現(xiàn)為雙側(cè)腋下多個淋巴結(jié)腫大，伴多漿膜炎、慢性腎功能障礙等；因腹脹、黑便就診的1例，表現(xiàn)為雙側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大，伴肝炎、肺炎，急性消化道出血等；因咳嗽、咳痰就診的1例，入院后檢查出縱膈淋巴結(jié)腫大。9例患者HIV檢查均為陰性。9例患者根據(jù)臨床分型分為：局灶型(LCD)6例(66.6%)，表現(xiàn)為局部淋巴結(jié)腫大、臨床和影像學(xué)檢查無其他部位淋巴結(jié)腫大，其中為縱膈淋巴結(jié)腫大者2例，頸部局灶性淋巴結(jié)腫大4例；多中心型(MCD)3例(33.3%)，表現(xiàn)為臨床及影像學(xué)檢查見多個部位淋巴結(jié)腫大，其中至少一個部位淋巴結(jié)經(jīng)病理檢查確診為Castleman病，或伴漿膜腔積液、腎功能下降等并發(fā)癥。LCD發(fā)病率高于MCD。9例中6例患者均行腫大淋巴結(jié)切除術(shù)、完全切除腫塊；3例患者行局部腫大淋巴結(jié)活檢術(shù)，術(shù)后配合內(nèi)科綜合治療，其中1例患者治療期間自動出院。所有組織行病理常規(guī)染色及免疫組化。

2.2病理結(jié)果9例患者中透明血管型(hyaline vascula，HV)6例，其鏡下特點(diǎn)為淋巴結(jié)內(nèi)淋巴濾泡增生，濾泡中心血管增生呈玻璃樣變，生發(fā)中心變小，外套層小淋巴細(xì)胞成同心圓排列似“洋蔥皮”樣，以及“棒棒糖”樣表現(xiàn)，如圖1；免疫組化表現(xiàn)多為CK(-)、CD3 CD5及CD45 T細(xì)胞(+)、CD20 B細(xì)胞(+)、CD21 FDC網(wǎng)(+)、CD34 血管(+)、Ki-67 多<10%、κ(+)、 λ(+)、CD138 漿細(xì)胞多為(-)，其中病例9表現(xiàn)為CD34和CD138均(+)。漿細(xì)胞型(plasma cells，PC)3例，其鏡下特點(diǎn)為無明顯的玻璃樣變性和“洋蔥皮”樣改變，濾泡間大量成熟漿細(xì)胞彌漫增生，如圖2；免疫組化為CK(-)、CD3 CD5及CD45 T細(xì)胞(+)、CD20 B細(xì)胞(+)、CD21 FDC網(wǎng)(+)、CD34 血管(-)、CD138 漿細(xì)胞(+)、Ki-67 多>10%、κ(+)、 λ(+)；9例患者中無混合型病例；HV型發(fā)病率略高于PC型。

圖1 Castleman病局部腫大淋巴結(jié)病理改變 (HE染色，×100) a：透明血管型，箭頭示“洋蔥皮”樣表現(xiàn)。b：漿細(xì)胞型，箭頭示淋巴濾泡增生，周圍漿細(xì)胞浸潤

2.3隨訪及預(yù)后對9例患者進(jìn)行電話或門診隨訪，隨訪截止至2017年6月，隨訪時間7～113月，中位隨訪時間102月。其中6例LCD型無復(fù)發(fā)；2例MCD型綜合治療后癥狀緩解，病例5出院后6月癥狀反復(fù)，再次綜合治療后好轉(zhuǎn)；1例MCD型患者治療期間癥狀無緩解時要求自動出院，失訪。

3 討論

Castleman 病是以淋巴結(jié)腫大為特點(diǎn)的介于良惡性之間的淋巴結(jié)增生性疾病，多以無痛性淋巴結(jié)腫大或不明原因的巨大腫塊為特點(diǎn)，可發(fā)生于全身任何部位[1]，以縱膈、腹部、頸部、腋窩、腹股溝等部位多見，也可涉及肺、心包、鼻咽部等結(jié)外器官或組織[2]。早在 1954 年Castleman 等[3]第一次報道了其病理特征，之后又在1956年報道了13例此病種并總結(jié)了這類疾病的臨床特征[4]，由此命名為 Castleman 病。目前研究認(rèn)為CD是一種臨床少見的、病因不明的反應(yīng)性淋巴結(jié)增生病，各個年齡階段皆可發(fā)病，目前研究報道中成年人多見，男女發(fā)病率無明顯差異，與此次研究結(jié)果一致，另有文獻(xiàn)報道女性發(fā)病率略高于男性[5，6]，研究結(jié)果的差異可能與CD屬于罕見疾病、國內(nèi)外各研究的病例數(shù)較小有關(guān)。CD可按臨床類型分為2型：LCD和MCD。按照其病理特點(diǎn)分為3型：透明血管型(HV)、漿細(xì)胞型(PC)、混合型(Mix)。國內(nèi)資料報道[7]，HV 型臨床較常見，約 80% ～90%，臨床多為LCD，常表現(xiàn)為單一部位淋巴結(jié)無痛性腫大，一般無全身癥狀；PC 型所占比例約 10% ～20%，臨床多為MCD，表現(xiàn)為多部位淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)全身癥狀如發(fā)熱和肝脾腫大、低蛋白血癥、胸腹水、高 γ 球蛋白血癥和貧血，以及腎損害等。國外學(xué)者報道，透明血管型發(fā)病率約48%、漿細(xì)胞型約占48%、混合型較少、約占4%[8]。此次研究發(fā)現(xiàn)透明血管型占66.7%，漿細(xì)胞型占33.3%，和國內(nèi)相關(guān)資料相近。

3.1Castleman病的發(fā)病機(jī)制CD的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，根據(jù)近年來研究分析，可能與病毒感染、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常及血管增生等因素有關(guān)：①病毒感染：近年來研究比較傾向于探討人類皰疹病毒8 (HHV-8) 和人類免疫缺陷病毒 (HIV) 感染與CD的關(guān)聯(lián)，有學(xué)者建議將MCD 分為 HHV-8 相關(guān)性和 HHV-8 陰性兩種類型；報道指出通過對 HHV-8 相關(guān)性CD患者的骨髓活檢標(biāo)本進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)其主要表現(xiàn)特征為骨髓漿細(xì)胞反應(yīng)性增生，推測其具有一定的診斷價值[9]。②免疫缺陷與免疫調(diào)節(jié)異常：研究發(fā)現(xiàn)196例MCD患者中有140例合并有HIV感染[10]，并且合并HIV感染的MCD還具有侵襲性；多數(shù)PC型CD患者可合并自身免疫性疾病如SLE、特發(fā)性血小板減少性紫癜、POEMS 綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等并發(fā)癥；提示免疫力下降或者免疫調(diào)節(jié)功能異常，可導(dǎo)致CD病情加重、免疫功能異?？赡軈⑴cCD的疾病發(fā)生發(fā)展過程[11，12]。③細(xì)胞因子：文獻(xiàn)報道IL-6、IL-5、IL-10可能參與MCD的發(fā)生[13，14]，其中IL-6 在該病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。然而由于缺少全面大量的研究，這些因素與CD發(fā)病的機(jī)制仍無明確論證，有待進(jìn)一步的研究。

3.2Castleman病的臨床特征及病理、基因、影像學(xué)特征CD的臨床表現(xiàn)無典型性，一般起病隱匿、常呈惰性發(fā)展、病程較長，臨床表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大。此次研究病例多為無意間或體檢時發(fā)現(xiàn)局部包塊，或因并發(fā)癥去就醫(yī)。研究發(fā)現(xiàn)[15]，LCD多發(fā)生于中青年，HV型較多，可無全身癥狀，腫塊過大時可壓迫臨近組織器官、引起相應(yīng)癥狀，多數(shù)患者也是因此就醫(yī)。此次研究中LCD患者發(fā)病年齡23～56歲，其中病例9患者腫塊已壓迫推擠頸內(nèi)靜脈，實(shí)驗室檢查無異常，與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果一致。MCD多發(fā)于老年，多為PC型，表現(xiàn)為多部位淋巴結(jié)腫大，是一種全身彌漫性淋巴結(jié)病，臨床表現(xiàn)常具有侵襲性，病人多有發(fā)熱、乏力、消瘦、貧血等癥狀，此外還可能伴有并發(fā)癥，如腎病綜合征、SLE、口腔炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、POEMS綜合征、干燥綜合征、副腫瘤性天皰瘡等。根據(jù)報道，MCD患者伴隨腎損害的比率較高[6]。此次研究中3例MCD患者均表現(xiàn)為全身多系統(tǒng)并發(fā)癥。

病理檢查和免疫組化是診斷CD的主要依據(jù)。其病理分型為：透明血管型、漿細(xì)胞型、混合型。CD主要病理形態(tài)學(xué)改變是具有完整淋巴組織結(jié)構(gòu)、淋巴濾泡增生和小血管腫瘤樣增生，而針吸活檢無法觀察完整的淋巴組織結(jié)構(gòu)，這也是針吸活檢不易診斷的原因。其不同類型之間的特點(diǎn)為：HV型鏡下特點(diǎn)為淋巴濾泡增生，玻璃樣變的濾泡中心血管增生，血管外套層淋巴細(xì)胞成同心圓排列、形成類似“洋蔥皮”樣或“棒棒糖”樣。PC型特點(diǎn)為無明顯的玻璃樣變性和“洋蔥皮”樣改變，但具有大量成熟漿細(xì)胞增生?；旌闲蛣t包含上述兩種特征。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HV型CD免疫組化表現(xiàn)為CD34(+)、Ki-67多<10%；PC型CD免疫組化表現(xiàn)為CD138(+)、Ki-67多>10%；HV型和PC型CD20、CD3 CD5、κ 、λ均為(+)，無特異性，CD21陽性陰性率無特異性。劉潔等[16]研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)CD31和CD34有助于HV-CD診斷，CD138有助于PC-CD診斷；這與本次研究結(jié)果一致。

CD的影像學(xué)檢查并無特異性，但也可根據(jù)其CT及B超表現(xiàn)結(jié)合臨床作為診斷參考。其CT 表現(xiàn)無特異性，為均勻密度、可表現(xiàn)為局灶腫塊性圓形或橢圓形的軟組織密度影[17]，部分呈淺分葉狀，部分有斑點(diǎn)狀或分支樣鈣化，其鈣化影可能與增生毛細(xì)管壁增厚、伴有玻璃樣變性、纖維化變性等有關(guān)，病灶體積較大時對周圍組織或器官有不同程度推擠、壓迫征象。此次研究資料顯示，9例CD患者中CT表現(xiàn)多為密度均勻軟組織影，部分可見鈣化影。有研究證實(shí)CT 增強(qiáng)掃描時病灶的強(qiáng)化程度與病理分型有關(guān)，可用于鑒別HV型CD和PC型 CD，HV型動脈期和靜脈期 CT 值均高于漿細(xì)胞型，且從平掃到動脈期 CT 上升值也大于漿細(xì)胞型 CD[18]。王姝等[19]經(jīng)18F-FDG PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)CD病灶有中等程度的代謝增高，提示18F-FDG PET/CT顯像對CD的診斷有價值。CD的超聲檢查常表現(xiàn)為包膜清晰、血流分布部分呈邊緣型、部分呈門型還有一部分呈混合型、血供豐富，淋巴結(jié)內(nèi)可見點(diǎn)狀血流信號，并無特異性。

3.3Castleman病的診斷及鑒別診斷由于缺乏典型的臨床特征及影像實(shí)驗室特點(diǎn)，CD的術(shù)前診斷相對困難，因此臨床醫(yī)生有必要加強(qiáng)對該病的認(rèn)識，提高對該病的診療水平。Frizzera 等[20]在1988提出了沿用至今的CD診斷標(biāo)準(zhǔn)：LCD：單一部位淋巴結(jié)腫大，組織病理學(xué)上具有特征性增生，除外可能的原發(fā)病，多無全身癥狀，貧血、免疫球蛋白升高等(PC型除外)，腫物切除后可長期存活。MCD：具有特征性組織病理學(xué)改變，顯著淋巴結(jié)腫大累及外周淋巴結(jié)，有多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，排除其他病因，手術(shù)、放療、化療僅獲部分緩解。一般臨床遇到以上幾點(diǎn)應(yīng)該考慮該病的可能。由于針吸活檢組織量極少且腫塊部分切除未能完整切除腫瘤、不利于病理形態(tài)觀察分析，術(shù)前活檢術(shù)可能診斷率不高、容易造成誤診漏診。此次報道病例9患者前后經(jīng)歷四次活檢均未確診，最后通過完整切除腫塊后確診。該病最終是依靠病理及免疫組化進(jìn)一步明確診斷，且盡量完整切除腫塊，利于診斷。還應(yīng)注意與以下疾病相鑒別：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌、淋巴結(jié)結(jié)核、霍奇金淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性 T 細(xì)胞淋巴瘤、胸腺瘤、濾泡性淋巴瘤等。

3.4治療及預(yù)后對于LCD的治療，一般首選手術(shù)徹底切除腫大淋巴結(jié)，預(yù)后良好、復(fù)發(fā)率小，此次研究中6例LCD型患者，術(shù)后恢復(fù)良好，隨訪無復(fù)發(fā)，符合此結(jié)論。對于腫塊過大不能徹底切除或有手術(shù)禁忌者，可考慮放療，放療對局限性PC型療效較佳、局限性HV型效果較差，放療劑量一般采用30～45 Gy。對于MCD 采用綜合治療，也可手術(shù)切除腫大淋巴結(jié)改善壓迫癥狀，其全身癥狀也可得到緩解；但常因其多部位淋巴結(jié)腫大，手術(shù)徹底切除可能性小，可選化療，常用方案為CHOP和COP，其中CHOP效果較好、臨床常用；也可采用激素治療，有激素治療后發(fā)熱減輕、腫塊減小的案例[21]。對于手術(shù)難以完整切除腫物者，報道稱造血干細(xì)胞移植對MCD亦有效[22]；也有采用抗人 IL-6 受體的人源化單克隆抗體、沙利度胺、全反式維 A 酸等藥物治療的[23，24]。此外有學(xué)者報道[25]用靶向藥物治療及自體干細(xì)胞移植治療等也有一定療效，但尚處于臨床試驗階段，治療效果及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步觀察。LCD通過手術(shù)治療多可治愈，高潤濤等[26]發(fā)現(xiàn)一例CD 從LCD向MCD轉(zhuǎn)變，提示局限型可能是疾病的早期表現(xiàn)。由于病例太少不具有代表性，有待臨床應(yīng)長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)疾病的臨床規(guī)律。MCD則病情復(fù)雜，預(yù)后較差，可轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤[27，28]，或者轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒粤馨土?、漿細(xì)胞瘤及 Kaposi 肉瘤等，故要長期隨訪。

綜上所述，Castleman病臨床少見，且不易診斷，臨床醫(yī)生的經(jīng)驗、知識及判斷在對疾病的診治中有著非常重要作用，因此，熟悉CD的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及病理表現(xiàn)，有助于該病正確及時診斷。臨床遇到淋巴結(jié)腫大且除外原發(fā)疾病、伴或不伴全身癥狀，無法明確診斷時，可考慮行手術(shù)切除腫塊，術(shù)后行病檢確診。尤其是局灶型患者的情況，徹底手術(shù)切除腫塊是治療該病的最佳方法，且預(yù)后良好。

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