鄭 莉，廖文軍，徐 鵬，路 順，李柏森，文 浩，張石川，

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610041)

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的低分化腫瘤，具有很高的侵襲性和轉(zhuǎn)移趨勢。大約18%的患者最終會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中多數(shù)是初診局部晚期的患者。鼻咽癌T4患者5年局部控制率約為82%，遠(yuǎn)低于T1～2患者(95%)[1]。因此，鼻咽癌的治療目前面臨的挑戰(zhàn)是探索如何降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，提高晚期腫瘤局部控制率。在鼻咽癌以放化療為基礎(chǔ)的所有治療模式中，誘導(dǎo)聯(lián)合同步放化療提供了相似的疾病控制率，且具有較好的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率[2]。吉西他濱聯(lián)合順鉑(GP)是一種相對較新的誘導(dǎo)化療方案。本研究著重研究GP方案誘導(dǎo)化療后腫瘤體積縮小程度和早期治療結(jié)果，并與廣為采用的紫杉醇順鉑(TP)方案進(jìn)行對比。

1 資料與方法

1.1一般資料2014年1月至2017年7月，四川省腫瘤醫(yī)院共44例鼻咽癌患者接受GP方案誘導(dǎo)化療。在同期86例接受TP誘導(dǎo)化療患者中，根據(jù)臨床特征匹配44例患者構(gòu)成TP組。兩組基線特征見表1。本研究得到四川省腫瘤醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1化療 所有患者均接受了兩個(gè)周期的誘導(dǎo)化療，第2療程化療后大約2周開始放射治療，GP方案在第1、8天給予吉西他濱1000 mg/m2，第1～3天給予順鉑總量80 mg/m2，每3周重復(fù)一次。TP方案分別在第一天給予紫杉醇135 mg/m2或多西他賽75 mg/m2，第1～3天給予順鉑總量80 mg/m2。放療期間同步化療主要為順鉑80 mg/m2，三周方案。

表1 兩組患者的基線特征

1.2.2放射治療 調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)的定義以及勾畫與先前的研究一致[3]。腫瘤原發(fā)灶體積(GTVnx)為66～76 Gy，陽性淋巴結(jié)(GTVnd)為66～70 Gy，高危臨床靶體積(CTV1)為60～66 Gy，低危臨床靶體積(CTV2)為56～60 Gy，雙側(cè)淋巴引流區(qū)(CTVln)為50～54 Gy。分割次數(shù)為30～33次。

1.3觀察指標(biāo)①腫瘤反應(yīng)評估：根據(jù)CT和MRI融合圖像手動(dòng)勾畫出化療前后的GTVnx、GTVnd和鼻咽腔(nasopharyngeal cavity，NC)(圖1)。NC前緣定義為下鼻甲后緣，后緣為腫瘤前界。鼻咽腔的擴(kuò)大間接反應(yīng)腫瘤退縮程度。對于多個(gè)淋巴結(jié)受累及的患者，選擇3個(gè)淋巴結(jié)來勾畫和計(jì)算平均值以代表整個(gè)淋巴結(jié)體積。誘導(dǎo)化療前的GTVnx命名為pre-GTV，化療后的GTVnx命名為post-GTV。淋巴結(jié)和鼻咽腔命名規(guī)則與此相同。腫瘤體積退縮程度(degree of regression in volume，DRV)定義為(pre-GTV-post-GTV)/pre-GTV。為排除時(shí)間因素對腫瘤退縮程度的影響，本研究統(tǒng)計(jì)了第二療程化療后與復(fù)查核磁的時(shí)間，以及前后兩次核磁檢查的間隔時(shí)間。②生存評價(jià)指標(biāo)包括總生存率(OS)、無疾病生存率(DFS)、局部無病生存率(LRFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)。

圖1 基于CT和MRI融合手動(dòng)勾畫的示意圖 a：誘導(dǎo)化療(IC)前的GTVnx；b：IC前的GTVnd；c：IC前的NC；d：IC后的GTVnx；e：IC后的GTVnd；f：IC后的NC

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包(IBM，Armonk)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用中位數(shù)或均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)評估各組間的分類變量；采用Kaplan-Meier法估算生存率，組間差異采用Log-rank檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1誘導(dǎo)化療后腫瘤體積變化GP組第二療程化療后與復(fù)查核磁的中位間隔時(shí)間以及前后兩次核磁檢查的中位間隔時(shí)間分別為(9.0±7.9)天和(45.5±8.3)天，TP組為(15.0±7.2)天和(45.0±11.2)天，兩組間隔時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P> 0.05)。誘導(dǎo)化療前，兩組間的GTVnx、GTVnd和NC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)；誘導(dǎo)化療后GP組GTVnx和GTVnd的DRV明顯高于TP組，NC的增加也大于TP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組間腫瘤體積對比

2.2生存分析本研究的中位隨訪時(shí)間為18.7月[(9.03～30)月]。兩組生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表3。

表3 兩組患者的1年生存率比較 [%(n)]

3 討論

對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌的一項(xiàng)隨機(jī)3期試驗(yàn)顯示，GP方案在PFS和OS方面優(yōu)于PF方案，使其成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移鼻咽癌新的治療標(biāo)準(zhǔn)[4]。在誘導(dǎo)化療方面，GP方案的地位尚不明確。Zhao等[5]報(bào)道在GP和TP方案優(yōu)于PF。而在一項(xiàng)比較GP和PF的隨機(jī)研究中，雖然GP組在區(qū)域控制方面有良好的趨勢，但研究的任一終點(diǎn)都沒有表現(xiàn)出明顯的差異[6]。

本研究報(bào)告了我中心使用GP方案作為誘導(dǎo)化療的早期結(jié)果。通過直接測量腫瘤體積變化，以及通過氣腔變化間接評估腫瘤體積變化，均顯示在目前使用的劑量強(qiáng)度下，GP比TP更能有效地減少腫瘤負(fù)荷。

腫瘤體積是鼻咽癌的預(yù)后因素之一[3]。最近的研究也證明，腫瘤對誘導(dǎo)化療的反應(yīng)可能是一個(gè)有用的預(yù)后預(yù)測因子。Peng等[7]對399例接受誘導(dǎo)化療的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤完全緩解、部分緩解是無失敗生存(FFS) 和OS的一個(gè)有利的預(yù)后因素。因此，從縮小腫瘤體積的有效性看，GP較TP更適合應(yīng)用于誘導(dǎo)化療。

本研究的中位隨訪時(shí)間僅為18.7個(gè)月，兩組的疾病控制效果都很好，所有終點(diǎn)均無明顯差異。由于隨訪時(shí)間較短，盡管研究結(jié)果顯示GP方案在縮小腫瘤原發(fā)灶和陽性淋巴結(jié)體積方面較TP方案更具優(yōu)勢，但這種優(yōu)勢是否能轉(zhuǎn)化為生存獲益，尚待更長時(shí)間的隨訪觀察。

[1] Zong J，Lin S，Lin J，et al.Impact of intensity-modulated radiotherapy on nasopharyngeal carcinoma：Validation of the 7th edition AJCC staging system[J].Oral Oncol，2015，51(3)：254-259.

[2] Ribassin-Majed L，Marguet S，Lee A，et al.What Is the Best Treatment of Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma? An Individual Patient Data Network Meta-Analysis[J].J Clin Oncol，2017，35(5)：498-505.

[3] Feng M，Wang W，F(xiàn)an Z，et al.Tumor volume is an independent prognostic indicator of local control in nasopharyngeal carcinoma patients treated with intensity-modulated radiotherapy[J].Radiat Oncol，2013，8：208.

[4] Zhang L，Huang Y，Hong S，et al.Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma：a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial[J].The Lancet，2016，388(10054)：1883-1892.

[5] Zhao L，Xu M，Jiang W，et al.Induction chemotherapy for the treatment of non-endemic locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Oncotarget，2017，8(4)：6763-6774.

[6] Yau TK，Lee AW，Wong DH，et al.Induction chemotherapy with cisplatin and gemcitabine followed by accelerated radiotherapy and concurrent cisplatin in patients with stage IV(A-B) nasopharyngeal carcinoma[J].Head Neck，2006，28(10)：880-887.

[7] Peng H，Chen L，Zhang Y，et al.The Tumour Response to Induction Chemotherapy has Prognostic Value for Long-Term Survival Outcomes after Intensity-Modulated Radiation Therapy in Nasopharyngeal Carcinoma[J].Sci Rep，2016，6：24835.