劉 歡，郭西芮，吳行偉，熊 歡，龍恩武，3

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 611731；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072)

胸腺肽α1(thymosin α1，Tα1)能調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例、促進(jìn)B細(xì)胞分化、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能、改善腫瘤患者的細(xì)胞免疫系統(tǒng)功能[1～4]。2011年Wolf 等[5]發(fā)表在Cochrane的系統(tǒng)評價(jià)文章中回答了Tα1能提高放化療患者的反應(yīng)性和耐受性。腫瘤預(yù)后的好壞影響患者的生活質(zhì)量[6]，但未有研究系統(tǒng)評價(jià)Tα1是否可以影響腫瘤患者生存預(yù)后。此外生存資料數(shù)據(jù)合并是一個(gè)棘手的問題，由于原始數(shù)據(jù)較難獲得，大多無法直接獲得其效應(yīng)量及可信區(qū)間[7]。本研究對Kaplan-Meier生存曲線中有效數(shù)據(jù)進(jìn)行提取并計(jì)算，并使用危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR，Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊推薦[8])為生存資料測量指標(biāo)，系統(tǒng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化療方案聯(lián)合Tα1能否改善腫瘤患者的生存預(yù)后情況，即延長總生存期(overall survival，OS)危險(xiǎn)比和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)危險(xiǎn)比，以期為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(WANFANG)，文獻(xiàn)檢索時(shí)限均從建庫到2017年7月，RCT檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.1.0，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。檢索詞為(thymosin alpha1 OR thymosin α1 OR thymalfasin OR maipuxin OR zadaxin)AND AND chemotherapy，(胸腺肽alpha1或者胸腺肽α1或者胸腺法新或者邁普新或者日達(dá)仙)并且化學(xué)治療。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。②研究對象為接受標(biāo)準(zhǔn)化療的成人(年齡>18歲)惡性腫瘤患者，不論腫瘤類型、病程分期和前期治療情況。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案+Tα1；對照組采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案+安慰劑或空白。④結(jié)局指標(biāo)中含有療效及預(yù)后指標(biāo)：1年生存率；有效率：以完全緩解+部分緩解(CR+PR)為有效指標(biāo)來計(jì)算有效率；總生存期危險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)；無進(jìn)展生存期危險(xiǎn)比(或含Kaplan-Meier曲線圖可間接計(jì)算出相應(yīng)數(shù)據(jù))。文中未直接報(bào)道5年生存期，通過半年或1年的生存率生成的Kaplan-Meier生存曲線來估算5年生存率，與現(xiàn)實(shí)可能存在較大偏差，故本文未納入5年生存期。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述及病例報(bào)告，只有摘要而缺乏全文的文獻(xiàn)；②未報(bào)道生存資料或沒有給出生存曲線的研究。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取兩位研究者分別篩選符合納排標(biāo)準(zhǔn)的研究，提取完成后交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧的意見通過小組討論或由第三方?jīng)Q定。提取的信息資料主要包括：①一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來源等；②研究特征：研究對象的基本特征、患者例數(shù)、年齡、腫瘤類型、分期及干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)；④方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)的指標(biāo)。

1.4質(zhì)量評價(jià)按照Cochrane評價(jià)手冊5.1.0評價(jià)RCT質(zhì)量的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]，2位評價(jià)員獨(dú)立對納入文獻(xiàn)，根據(jù)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)：①隨機(jī)序列生成；②分配隱藏；③對患者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；④對結(jié)局評估者實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報(bào)告；⑦其它偏倚。針對每一項(xiàng)研究結(jié)果，對上述7條標(biāo)準(zhǔn)做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”判斷。完全滿足上述7條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量為A級；≥上述1條描述不清楚者，質(zhì)量為B級；≥上述1條未描述者，質(zhì)量為C級。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行分析，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果，選擇統(tǒng)計(jì)模型。采用方差倒數(shù)法合并效應(yīng)量HR及其95%CI，計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)合并。各研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P> 0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；若研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P< 0.1，I2>50%)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素亞組分析，檢查是否含有臨床異質(zhì)性時(shí)，若兩項(xiàng)研究組之間無臨床異質(zhì)性但存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，則進(jìn)行敏感性分析。當(dāng)兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1納入研究特征本次研究最終納入7篇[3，9～14]符合條件的文獻(xiàn)，共納入517例患者(文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1，納入研究的文獻(xiàn)基本特征見表1。7項(xiàng)研究均報(bào)道了生存曲線，僅有1項(xiàng)研究[11]報(bào)道了HR值。納入的研究均為RCT，其中2項(xiàng)研究[3，11]采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究[9]采用信封法，1項(xiàng)研究[10]采用抽簽法；7項(xiàng)研究均未描述是否對分配方案進(jìn)行隱藏、是否有測量偏倚和是否有其他偏倚；1項(xiàng)研究[4]的表述可推斷出是實(shí)施盲法；3項(xiàng)研究[4，13，16]報(bào)道了缺失數(shù)據(jù)，其中1項(xiàng)[3]進(jìn)行了意向性治療分析；有2研究[10，12]的表述可推斷出其很可能存在選擇性報(bào)告(報(bào)告一個(gè)或多個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)未預(yù)先設(shè)定)。本研究納入的7篇RCT研究，5項(xiàng)研究[3，9，11，13，14]被評為B級，2項(xiàng)研究被[10，12]評為C級，文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見表2。納入研究均提及隨機(jī)分配，均未描述是否對分配方案進(jìn)行隱藏、是否有測量偏倚；6項(xiàng)研究[9～14]未描述盲法，4項(xiàng)研究[10，12～14]未報(bào)道缺失數(shù)據(jù)或原因。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

納入研究實(shí)驗(yàn)數(shù)胸腺肽α1對照組腫瘤類型腫瘤分期干預(yù)手段治療組對照組使用胸腺肽α1 (劑量/時(shí)間)隨訪時(shí)間(月)生存分析HR值來源GishRG20091411肝癌Ⅰ～ⅢTACE+ 胸腺肽α1TACE1.6 mg,皮下注射,5次周,24周30OS生存曲線提取何東20152516小細(xì)胞肺癌/EP+ 胸腺肽α1EP1.6 mg,皮下注射,3次周,12周4～23OS、PFS生存曲線提取Maio M 20109797轉(zhuǎn)移性黑素瘤ⅣDTIC+IFN-α +胸腺肽α1DTIC+ IFN-α1.6 mg,皮下注射,第8～11天和第15～18天)/化療周期14.9～56.5OS、PFS文獻(xiàn)報(bào)道史志萍20083030結(jié)腸直腸癌/卡培他濱 +胸腺肽α1卡培他濱1.6 mg,皮下注射,隔日一次,12周3～12OS生存曲線提取王慧敏20052020非小細(xì)胞肺癌Ⅲ～ⅣMVP/NIP+ 胸腺肽α1MVP/NIP1.6 mg,皮下注射,qd化療前4天開始每日一次,3次/周,3周28～52OS生存曲線提取肖立俊20163027胃癌ⅢB～Ⅳ SOX+ 胸腺肽α1SOX1.6 mg,皮下注射,2次/周,6個(gè)月7～19OS、PFS生存曲線提取趙明利20145248非小細(xì)胞肺癌ⅢB～ⅣTP/NP/GP/DP +胸腺肽α1TP/NP/GP/DP1.6 mg,皮下注射,隔日一次/化療周期間隔,4-16周2～23OS生存曲線提取

2.2Meta分析結(jié)果化療方案聯(lián)合Tα1與單用化療方案相比：在有效率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，提示化療方案聯(lián)合Tα1可提高腫瘤患者治療的有效率；在1年生存率方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)，提示化療方案聯(lián)合Tα1可提高腫瘤患者的1年生存率；在OS危險(xiǎn)比方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.73，95%CI：0.62～0.87，P< 0.001)，提示化療方案聯(lián)合Tα1在OS上預(yù)后較好，可延長腫瘤患者的總生存期；在PFS危險(xiǎn)比方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.83，95%CI：0.73～0.95，P< 0.01)，提示化療方案聯(lián)合Tα1在PFS上預(yù)后較好，可延長腫瘤患者的無進(jìn)展生存期。見表3。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估

表3 Meta分析結(jié)果

2.3敏感性分析7項(xiàng)RCT試驗(yàn)同質(zhì)性較好，排除2篇可能存在報(bào)告偏移的文獻(xiàn)[10，12]來檢測其對結(jié)果的影響。有效率方面的Meta分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果有變化，其P值由0.03變?yōu)?.09，見圖2。OS方面的Meta分析結(jié)果未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，見圖3。其余合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果均未發(fā)生改變，結(jié)果整體穩(wěn)定性較好。由于研究小于10篇，故沒有采用漏斗圖評估發(fā)表偏移。

圖2 有效率敏感性分析森林圖

圖3 OS敏感性分析森林圖

3 討論

Tα1在臨床腫瘤治療中的應(yīng)用越來越廣泛，有研究表明Tα1可以減少體外和體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長[15]，并有RCT研究證明Tα1在非小細(xì)胞肺癌[16]、肝細(xì)胞癌[17]和惡性腫瘤黑色素瘤[11]等的治療中具有改善免疫功能、抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高惡性腫瘤緩解率、減輕放療及化療引起的不良反應(yīng)、增強(qiáng)抵御感染的能力等作用。本研究在1年生存期、OS危險(xiǎn)比、PFS危險(xiǎn)比方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在有效率方面雖然排除2篇可能存在報(bào)告偏移的文獻(xiàn)后結(jié)果由P= 0.03變?yōu)镻= 0.09，可能符合納入條件的臨床試驗(yàn)人數(shù)偏少，P在0.05附近需要擴(kuò)大樣本數(shù)據(jù)來驗(yàn)證提高統(tǒng)計(jì)檢測效能。

目前胸腺肽α1的使用時(shí)間仍然沒有定論。免疫藥物會擾亂正常的免疫功能[18]，當(dāng)防御功能過高，可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生變態(tài)反應(yīng)；穩(wěn)定功能發(fā)生紊亂時(shí)，可引起自身免疫性疾病。腫瘤患者使用胸腺肽α1多是輔助化療，隨化療周期使用，使用時(shí)間多為一年。長期使用胸腺肽α1的安全性需要長期的臨床研究來驗(yàn)證。

有關(guān)腫瘤患者預(yù)后的臨床試驗(yàn)，主要的研究指標(biāo)為OS或PFS，雖然生存數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評價(jià)在預(yù)后研究中應(yīng)用廣泛，但由于生存資料原始數(shù)據(jù)通常較難獲得，許多研究無法直接獲得其效應(yīng)量及其可信區(qū)間。本研究對Kaplan-Meier生存曲線中有效數(shù)據(jù)使用Engauge Digitizer軟件進(jìn)行提取，并計(jì)算危險(xiǎn)比HR值。系統(tǒng)評價(jià)化療方案聯(lián)合Tα1改善腫瘤患者的生存預(yù)后情況。有效率和1年生存率的Meta分析結(jié)果提示：與單用化療方案相比，聯(lián)合Tα1可以提高腫瘤患者的治療有效率和1年生存率；對生存預(yù)后指標(biāo)OS的危險(xiǎn)比和PFS危險(xiǎn)比方面的結(jié)果提示化療方案聯(lián)合Tα1可以延長腫瘤患者的OS和PFS。

綜上所述，本研究納入以O(shè)S和PFS的危險(xiǎn)比為主要結(jié)局指標(biāo)的研究合并效應(yīng)量，結(jié)果提示在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上使用Tα1可以提高近期有效率、改善腫瘤患者的生存預(yù)后、提高患者的生存質(zhì)量。但尚需更多大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的生存資料方面的臨床研究驗(yàn)證Tα1在腫瘤患者長期生存預(yù)后方面的作用。

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